[發(fā)明專利]小細胞肺癌生物標記物組

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980105560.0
• 申請日: 2009-02-19
• 公開（公告）號: CN102084253A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發(fā)明（設計）人: A·梵德博爾吉特;F·C·S·拉馬克斯;S·M·梵登艾杰德;M·哈姆斯馬;F·W·法爾肯貝格;K·斯圖爾;G·普馳曼;H·E·梅爾;G·科洛普
• 申請（專利權）人: 穆比奧產(chǎn)品有限公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

發(fā)明領域

本發(fā)明總體與癌癥診斷、預后、治療以及預防領域相關。更具體而言，本發(fā)明涉及對患者的肺癌進行分型的方法。根據(jù)一組特殊的生物標記物，本發(fā)明提供了(早期)診斷肺癌的方法，區(qū)分小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，在NSCLC中區(qū)分鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌(AC)以及最終的大細胞癌的方法，辨別具有或不具有神經(jīng)內(nèi)分泌起源的肺癌的方法，辨別G2和G3期的SCC腫瘤的方法以及確定肺癌異質(zhì)性程度的方法。

本發(fā)明還提供了上述生物標記物組在監(jiān)控患者疾病進程中的應用，包括體外和體內(nèi)成像技術。體外成像技術通常包括對取自該患者的樣本-如血清或組織樣本-進行的免疫檢定。體內(nèi)成像技術通常包括胸片(X光)、計算機斷層掃描(CT)成像、螺旋CT、正電子放射斷層造影術(PET)、PET-CT以及閃爍掃描術。

因此另一個方面提供一套執(zhí)行上述成像技術的試劑盒，包括用以確定上述生物標記物組表達的試劑。此外，還特別包括特異于下文所確定的生物標記物組的抗體。

發(fā)明背景

肺癌是最多發(fā)的癌癥類型之一，而且在歐洲和美國均屬于癌癥相關死亡率的主要導因。2004年，肺癌致死占歐洲所有癌癥相關死亡病例的20％，在美國占29％(1，2)。

肺癌通常分成兩大類，小細胞肺癌(SCLC)，占所有肺癌患者的15％到20％，和非小細胞肺癌(NSCLC)，占所有肺癌的80％到85％左右。此外，還可以繼續(xù)細分為肺鱗狀細胞癌(SCC)，肺腺癌(AC)以及大細胞肺癌(LC)。

上述主要的兩大類在生長和治療特征方面均存在區(qū)別。SCLC腫瘤表現(xiàn)出一種侵襲性的表型，便于使用化療和放射療法治療，而NSCLC是非化學敏感的，通常使用手術治療。然而，目前對于不同類型的肺癌尚無充分的治療方案。使用傳統(tǒng)療法治療時，SCLC類型在限制階段病情的中位生存時間為15個月，而對于擴散階段僅為9個月，而長期存活率非常低。鑒于兩大類肺癌之間表現(xiàn)的不同，采取何種治療方案的決定尤其是以SCLC和NSCLC的細分類為引導。

與其它類型的肺癌不同，SCLC對于化療非常敏感。在大約75％的SCLC病例中，可以發(fā)現(xiàn)對化療的初始響應，在所有病例中約有35％的存在臨床上的完全響應(Johnson?DH等人，1987；Am?J?Med?Sci?293：377-389)。然而不幸的是，在大部分情況下，病情都會復發(fā)，從而使存活三年的比例僅為5-10％，而存活五年的比例約為1％(Minna?JD等人.1985，Cancer?of?the?lung.In?Cancer.Principles?and?practice?of?oncology第2版)；在SCLC中，可以在典型的和變體的SCLC之間進行臨床相關的細分。SCLC的變體類型對化學療法和放射療法表現(xiàn)出更低的敏感性，因此，患有變體類型SCLC的患者的中位生存時間大大短于那些患有典型類型的SCLC的患者(Radice?PA等人.1982，Cancer；50：2894-2902)。此外，對于患有綜合性SCLC的患者，觀察到病情的預后也比患有典型SCLC的患者差(Hirsch?FR等人，1983，Cancer；52：2144-2150)。大約75％到80％的病例屬于NSCLC組織學病例，并且大部分患者表現(xiàn)出局部晚期病情(III階段)或轉(zhuǎn)移病情(IV階段)。重要的是，因明顯的局部病情而經(jīng)歷了治療性外科切除手術的患者的存活率介于50％和80％之間，這表明需要有更好的系統(tǒng)性治療方法以治療隱蔽的微轉(zhuǎn)移疾病。在NSCLC病例中，使用化學療法進行的治療基本上都是不成功的(Minna?JD等人.1985，Cancer?of?the?lung.In?Cancer.Principles?and?practice?of?oncology第2版)。因此，除了真正局部疾病的手術治療能夠獲得高治愈率以外，NSCLC患者的預后情況非常嚴峻(Mulshine?JL等人.1986.，J?Clin?Oncol；4：1704-1715)。然而，在一小部分患者中可以觀察到對化學療法的響應。其中部分原因是因為這些病例可能屬于具有SCLC成分的NSCLC，因為這種非均勻成分在肺癌中是非常常見的(見上所述)。

從這些數(shù)據(jù)中可以清楚的看出，尋找到其它的治療形式對于這些患者而言至關重要，但成功治療和根除肺癌的一個重大障礙就是病情診斷的延遲，而且在對不同類型的肺癌進行正確分類的技術方面也存在不足。