[發明專利]度洛西汀手性中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410404999.6
• 申請日: 2014-08-16
• 公開（公告）號: CN104130239A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 苗得足;趙磊;胡清文;曹燕
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明涉及一種度洛西汀手性中間體(S)-N-甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

鹽酸度洛西汀(duloxetine，以下簡稱為度洛西汀)是禮來公司研制的一種抗抑郁藥，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI)，于2004年8月在美國上市。度洛西汀能夠抑制神經元對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，由此提高這兩種中樞神經遞質在大腦和脊髓中的濃度，故度洛西汀可用于治療某些心境疾病如抑郁癥和焦慮癥以及緩解中樞性疼痛如糖尿病外周神經病性疼痛和婦女纖維肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羥色胺和去甲腎上腺素受體，從而增強尿道括約肌的神經性緊張程度和收縮能力，所以對婦女應激性尿失禁癥治療也有效。

度洛西汀自2004年在美國首次上市后，至今已在歐美等國獲準治療嚴重抑郁癥、廣泛性焦慮癥、婦女應激性尿失禁癥以及緩解糖尿病外周神經病性疼痛和纖維肌痛這5種神經病學相關疾病。由于度洛西汀安全和耐受性好，加之療效確切且顯效快，用藥方案又簡便，副反應小，故得到臨床的迅速和廣泛接受，2012年的全球銷售額已近50億美元。度洛西汀目前還在進行多項用于治療各種慢性疼痛，包括骨關節炎相關疼痛和慢性腰痛等的研究，未來臨床用途可望得到進一步的擴展，市場潛力巨大，值得臨床和市場關注。

(S)-N-甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)是合成度洛西汀的關鍵中間體。目前多采用化學拆分法，CN1747947采用手性酸作為拆分劑制備I，其主要缺點在于化學拆分一般只能得到對映體中的一種，因此，化學拆分的理論收率最高只有50％，這就造成原料利用率低，至少有一半的異構體無法回收利用，化合物循環利用度較低，不符合綠色化學和原子經濟學的要求。

不對稱合成也見于制備度洛西汀中間體，CN101104614利用手性催化劑不對稱還原羰基成羥基，主要缺點在于得到的手性中間體旋光值低，并且催化不對稱加氫反應危險性較大，對裝置設備的要求較高，不易放大生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種度洛西汀手性中間體的制備方法，其簡單易行，制備的目標產物收率高，光學純度高，提純難度小。

本發明所述的度洛西汀手性中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)在氮氣保護下，在手性催化劑、銅鹽和堿的存在下，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)在溶劑中與硼化合物反應，得到手性化合物III；

(2)化合物III與氧化劑反應，得到化合物IV；

(3)化合物IV與還原劑反應，得到目標產物(S)-N-甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)。

步驟(1)中，手性催化劑和銅鹽在堿存在下反應生成銅配合物，然后銅配合物和反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)在溶劑中與硼化合物反應，得到手性化合物III。

所述手性催化劑為手性氮雜環卡賓配體V或VI，V和VI結構式如下：

所述溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧六環、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或甲苯中的一種或多種。

所述硼化合物為有機硼酸或有機硼酸酯，優選有機硼酸酯。

所述堿為叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫中的一種或多種。

所述銅鹽為三氟甲磺酸亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、三氟甲磺酸銅或氧化亞銅。

所述反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺、堿、銅鹽、硼化合物與手性催化劑的摩爾比分別為20:1～1000:1、1:1～3:1、1:1～1:3、20:1～1000:1；溶劑的用量為5ml/g～30ml/g，即每克反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)用5ml～30ml所述溶劑。

步驟(1)中反應溫度為-10℃～80℃，優選0℃；反應時間為2～12小時。

步驟(2)中所用氧化劑過硼酸鈉或質量濃度為10～30％的過氧化氫。

步驟(3)中所用還原劑為四氫鋁鋰或硼烷。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

本發明簡單易行，制備的目標產物收率高達98％，光學純度高達99％，提純難度小，適合放大生產研究。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但并不限制本發明的實施。

所用原料均為市售產品。