[發明專利]一種普盧利沙星組合物及其制備方法、及原料藥的合成方法

有效

• 申請號: 200910305280.6
• 申請日: 2009-08-06
• 公開（公告）號: CN101711763A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 李明華;劉延珍;馬紅娟
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;C07D513/04;A61K9/48;A61K9/20;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

1.一種普盧利沙星組合物，其特征在于，所述組合物含有如下成分：普盧利沙星 130～135份、乳糖35～45份、羥丙基纖維素9～10份、硬脂酸鎂1.5～2.5份、 聚維酮K3015～20份。

2.根據權利要求1所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，所述組合物含有如下成 分：普盧利沙星132.1份、乳糖40份、羥丙基纖維素9.5份、硬脂酸鎂2份、 聚維酮K30?18份。

3.根據權利要求1或2所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，所述普盧利沙星按 照如下步驟制備：

(1)、6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧 酸(I)的合成：

將6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸 乙酯和6.45倍的冰醋酸、0.97倍的濃鹽酸、0.64倍的水，68～76℃下反應12小時， 減壓濃縮，稀釋后過濾洗滌，干燥得化合物(I)；

(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮(II)的合成：

分別配制無水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮的DMF溶液，將 2/3的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌 嗪DMF溶液中，攪拌速度為120～140轉/min，勻速滴加，滴畢室溫反應20min，再 均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為 10～15min，繼續室溫反應1.5h，過濾，濾液加入冰水，用氯代烷烴提取，有機層水 洗后干燥，濃縮得化合物(II)，

(II)

所述勻速滴加的滴加時間滿足：其中y為滴加時間，單位為min； x為4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮質量，單位為g；其中無水哌嗪和4- 溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮摩爾比為1.78，無水哌嗪DMF溶液中DMF體 積為無水哌嗪質量的2.90倍，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮DMF溶液 中DMF體積為4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮質量的2.59倍； (3)普盧利沙星(III)的合成：

將堿金屬碳酸氫鹽加入到6.67倍的DMF中，攪拌均勻，加入化合物(I)，室 溫攪拌1～2小時，再緩慢勻速加入化合物(II)，控制加入時間為25～35min，加 入時攪拌速度為90～100轉/min，45～55℃反應3小時，加水稀釋，過濾干燥，得 到普盧利沙星粗品(III)：

其中化合物(II)、(I)和堿金屬碳酸氫鹽的摩爾比為1.2∶1∶6； (4)普盧利沙星(III)的重結晶：

將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品加入15倍50～60℃乙腈中，攪拌溶解，保 持攪拌速度為100～110轉/min，降溫至40℃，降溫時間為其中m為普盧 利沙星粗品質量，調節攪拌速度為29～35轉/min，自然降溫至25℃，靜置8h以上， 過濾，乙腈洗滌后干燥得普盧利沙星精品。

4.根據權利要求3所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，步驟(1)中所述稀釋

為使用體積為6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹 啉-3-羧酸乙酯質量16.13倍的水；所述洗滌為洗滌至pH為中性。

5.根據權利要求3所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，步驟(2)中所述冰水 的體積為DMF體積的10倍；所述氯代烷烴為氯仿或二氯甲烷；氯代烷烴每次用 量為DMF體積的2.5倍；所述提取為提取2～3次；所述水洗為使用0～5℃的水 洗，水每次用量為氯代烷烴每次用量的2倍，洗滌2～3次。

6.根據權利要求5所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，所述提取為提取2次； 所述洗滌為洗滌2次。

7.根據權利要求3所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，步驟(2)中所述攪拌 速度為130轉/min