[發(fā)明專利]一種類肝素多糖的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200910273257.3 | 申請日： | 2009-12-15 |
| 公開（公告）號： | CN101717455A | 公開（公告）日： | 2010-06-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊建紅;伍康;張秋花;杜予民 | 申請（專利權(quán)）人： | 武漢大學(xué) |
| 主分類號： | C08B37/10 | 分類號： | C08B37/10 |
| 代理公司： | 武漢華旭知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 42214 | 代理人： | 劉榮;周宗貴 |
| 地址： | 430072*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 種類 肝素 多糖 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種類肝素多糖的制備方法，特別是涉及一種以甲殼素為原料制備與肝素結(jié)構(gòu)相近的高分子化合物——類肝素多糖的制備方法，屬于醫(yī)用高分子領(lǐng)域。
背景技術(shù)
心腦血管疾病是世界衛(wèi)生組織公布的死亡率最高的三大疾病之一，使用抗凝血藥物是心腦血管疾病的主要治療方法。肝素作為常用的抗凝血藥物，已經(jīng)臨床使用70多年。但在臨床中大約有2.6％的肝素使用者發(fā)生自發(fā)性出血事故，另外肝素價格昂貴，還存在著來源于動物，易在制備過程中受污染等問題，所以尋找可替代肝素抗凝血藥物一直是研究熱點。
甲殼素是僅次于纖維素的生物合成量第二豐富的天然多糖，它是N-乙酰基-D-葡胺糖通過β-(1，4)糖苷鍵連接而成的直鏈狀多糖，殼聚糖是甲殼素脫乙酰產(chǎn)物，也是自然界中唯一發(fā)現(xiàn)的聚陽離子的天然多糖。甲殼素/殼聚糖有著與肝素相似的糖鏈結(jié)構(gòu)，并易于發(fā)生與肝素同型的化學(xué)修飾，并且具有無毒、生物相容性、生物可降解性等特殊性質(zhì)，故在抗凝血材料應(yīng)用的研究中受到廣泛關(guān)注。目前向甲殼素/殼聚糖中引入硫酸基團(tuán)是研究類肝素多糖制備的常用方法。然而，由于肝素中還含有2位乙酰基和6位羧基等基團(tuán)，向殼聚糖中單純的引入硫酸基團(tuán)不能最大程度模擬肝素，也有在甲殼素或殼聚糖的6位或2位引入羧甲基基團(tuán)，但羧甲基基團(tuán)體積較大影響了其功能的發(fā)揮，此外在以甲殼素/殼聚糖為原料的類肝素的制備中目前也不考慮2位乙酰基含量的影響，所制得的類肝素產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上和肝素相差太大，因而其抗凝血活性也難以和肝素相媲美。時至今日，以甲殼素/殼聚糖為原料來最大限度模擬肝素以期獲得最佳性能依然是一個十分重要的研究領(lǐng)域。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)難以得到結(jié)構(gòu)和肝素較為接近，且具有較高抗凝血活性的類肝素多糖的不足，提供一種類肝素多糖的制備方法。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種類肝素多糖的制備方法，包括以下步驟：
(1)磷酸處理：將甲殼素與60wt％～90wt％的磷酸按質(zhì)量比為1∶10～30的比例混合，室溫下攪拌至甲殼素完全溶解，接著在攪拌條件下將該溶液加入到水中，水的質(zhì)量為甲殼素質(zhì)量的30～200倍，沉淀后離心分離，再用水洗滌沉淀至中性得到酸處理產(chǎn)物；
(2)6位選擇性氧化反應(yīng)：將酸處理產(chǎn)物分散于水中，水的質(zhì)量為甲殼素質(zhì)量的20～50倍，冰浴條件下加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基和NaBr固體，2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基和NaBr固體的質(zhì)量分別為甲殼素質(zhì)量的0.5％～2％和10％～45％，攪拌至完全溶解后加入3wt％～10wt％的NaClO溶液，NaClO溶液的質(zhì)量為甲殼素質(zhì)量的8～30倍，反應(yīng)過程中使溶液的pH值穩(wěn)定在9.5～10.8，反應(yīng)0.5～1小時，然后加入甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇的質(zhì)量為NaClO溶液質(zhì)量的0.05～0.3倍，調(diào)節(jié)體系pH值至中性，然后將溶液透析或超濾凈化，再減壓蒸餾濃縮，用甲醇、乙醇、丙酮或乙醚沉淀，將沉淀物真空干燥得到6位選擇性氧化反應(yīng)產(chǎn)物；
(3)脫乙酰反應(yīng)：將6位選擇性氧化反應(yīng)產(chǎn)物分散在NaOH的乙醇-水溶液中，該NaOH的乙醇-水溶液中NaOH的濃度為10wt％～35wt％，乙醇與水的體積比為4～8∶1，該NaOH的乙醇-水溶液的質(zhì)量為甲殼素質(zhì)量的10～30倍，然后在50～70℃攪拌反應(yīng)0.5～2小時，反應(yīng)結(jié)束后過濾，將產(chǎn)物用水溶解后再調(diào)節(jié)體系pH值至中性，透析或超濾凈化，減壓蒸餾濃縮，用甲醇、乙醇、丙酮或乙醚沉淀，真空干燥得到脫乙酰反應(yīng)產(chǎn)物；
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