[發明專利]用于治療烈性腸道傳染病的含霍亂毒素疫苗的制劑

有效

• 申請號: 200910247594.5
• 申請日: 2009-12-30
• 公開（公告）號: CN101732705A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 郭鴻;孫航;林海;馬清鈞
• 申請（專利權）人: 上海聯合賽爾生物工程有限公司
• 主分類號: A61K39/106
• 分類號: A61K39/106;A61P1/00;A61P31/04
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 朱妙春

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，特別涉及用于腸道感染性疾病的疫苗，如霍亂、 痢疾、幽門螺桿菌等疫苗的口服制劑，制備方法及其應用。

背景技術

霍亂是一種威脅人類生存的烈性腸道傳染病，是我國甲類傳染病之一。 自有歷史記載以來，全球共有七次霍亂大流行，每次大流行都導致數十萬乃 至上百萬人感染，成千上萬人死亡。時至今日，霍亂仍在全球多個國家肆虐。

霍亂是由霍亂弧菌所致的烈性腸道傳染病，臨床上以劇烈無痛性瀉吐、 米泔水樣大便、嚴重脫水、肌肉痛性痙攣及周圍循環衰竭等為特征。20世紀 60年代，國際上曾研制出多種腸道外霍亂疫苗，但由于不良反應重，保護力 僅在50％以內，保護期短，WHO生物標準化專家委員會決定于1999年起停止 使用。

口服疫苗能誘導腸道產生抗體，而腸道又是抗擊霍亂的前線。不僅如此， 口服疫苗還能降低醫療成本，避免不必要的醫療傷害，因此，近年來口服霍 亂疫苗取得了較大發展。目前可獲得的口服霍亂疫苗主要有：滅活全菌體霍 亂疫苗(WC疫苗)、滅活全菌體加B亞單位霍亂疫苗(WC/rBs疫苗)和減毒霍 亂活菌苗(CVD103-HgR減毒活疫苗)。

滅活全細胞菌苗(WC)最初是針對O1群霍亂的，在越南的現場試驗中取得 了不錯的保護效果(Trach?DD，Clemens?JD，Ke?NT，et?al.Field?tial?of a?locally?produced，killed，oral?cholera?vaccine?in?Viet?Nam.Lancet， 1997，349(9047)：231-235.)，各年齡組8個月后的有效率為66％，但只在越 南和印度尼西亞等少數國家生產。隨后，根據WHO腹瀉病疫苗籌劃指導委員 會的建議，研制成第2代滅活的全細胞二價菌苗，這種菌苗由O1群和O139 霍亂弧菌全細胞構成，其中包含了5×1010cfu福爾馬林滅活的O139。在Hanoi 的研究是口服2劑，每劑1.5ml，間隔2周，但是免疫效果不理想(Trinka?S Coster，Kevin?P?Killen，Matthew?K?Waldor，et?al.Safety，immunogenicity， and?efficacy?of?live?attenuated?vibrio?cholerae?O139?vaccine?prototype. Lancet，1995，345(8955)：949-952)。

霍亂毒素B亞單位-滅活霍亂弧菌全菌體疫苗(BS-WC)在WC疫苗基礎 上增加了霍亂毒素B亞單位(BS)。BS是優于霍亂類毒素但稍次于霍亂毒素的 良好免疫原。用BS和滅活霍亂弧菌全菌體疫苗(WC)構成的組合疫苗(BS-WC) 于1985～1989年在孟加拉霍亂流行區進行了現場試驗。63498人接種疫苗后 最初6個月的免疫保護率為85％，3年后降至51％，證明BS-WC疫苗對霍亂有 良好的保護作用。在預防O1群霍亂方面，這種由重組的霍亂毒素B亞單位和 滅活的O1群霍亂全細胞組成的口服疫苗，已經取得了不錯的效果，因此，世 界衛生組織對這種疫苗給予推薦(Wkly?Epidem?Rec2001；76(16)：117-124)。 在上世紀90年代，該疫苗已在瑞典批準注冊生產。但這種疫苗需要在口服時 使用抗酸劑以中和胃酸，因此不良反應比較大。而且在霍亂爆發地，本身就 缺乏干凈的水源，還需要大量的水溶解抗酸劑，無形中提高了用藥的成本。

在BS-WC疫苗進入人體試驗證明其具有良好的安全性、免疫原性和較高 保護率的基礎上，口服霍亂疫苗的研制工作又向更深層次推進一步，即采用 重組BS(rBS)代替天然霍亂BS，構建了rBS-WC霍亂口服菌苗(陳清，俞守義， 王雅賢，等.凍干口服霍亂rBS-WC菌苗安全性及免疫原性的人群試驗.中華預 防醫學雜志，1996，30(6)：330-333.)。中國軍事醫學科學院生物工程研究所 馬清鈞等研究員，研制出了國家一類新藥rBS-WC口服霍亂疫苗。這是我國科 學家自主研制的口服霍亂疫苗，成為世界衛生組織正式推薦的口服霍亂疫苗 之一。