[發明專利]鹽酸阿齊利特的晶型Ⅳ及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910244880.6
• 申請日: 2009-12-17
• 公開（公告）號: CN101735206A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 劉登科;劉穎;劉冰妮;劉默;黃長江;白玫;吳疆;徐為人
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/496;A61P9/06
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明屬于抗心律失常藥物領域，更具體地說，是涉及鹽酸阿齊利特 (Azimilide?dihydrochloride)或式(I)的1-{[5-(4-氯苯基)呋喃甲叉基]氨基} -3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽的晶型IV及其制備方法、含有它的藥 物組合物及其在制造抗心律失常藥物中的用途。

背景技術

心律失常是一類嚴重的致死性疾病，據不完全統計，美國因心室性纖維性 顫動導致的心臟猝死人數每年大約為40～60萬。目前國際公認的Vaughan?Williams 分類法按電生理學特性將抗心率失常藥物分為I～IV類。基于國外大型臨床實驗 結果可知，I類藥物較易誘發嚴重的室性心律失常，同時在療效及患者耐受性 方面也均有不盡如人意之處。因此，近年來抗心律失常藥物治療有從應用I類 藥物向III類藥物轉變的傾向。III類抗心律失常藥物的共同作用機制是特異性阻 斷延遲整流鉀通道電流(I_K)，延長心肌動作電位時程(APD)和有效不應期 (ERP)，從而延長心肌復極。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛爾 (Sotalol)為代表的第一代藥物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide) 為代表的第二代藥物已經發生了不良反應且存在逆向心率依賴性(reverse?rate dependence)，而且因長期使用已產生耐受性，臨床應用受到很多限制。

鹽酸阿齊利特(Azimilide?dihydrochloride)，化學名為1-{[5-(4-氯苯基)呋 喃甲叉基]氨基}-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽，是第三代復合型III 類抗心律失常藥物。由美國寶潔公司(Procter&Gamble)研制開發，目前在美 國、德國、加拿大已處于臨床研究之中。它既可以阻斷快速延遲整流外向鉀通 道(I_Kr)，也可以阻斷慢速延遲整流外向鉀通道(I_Ks)，目前市場上尚沒有一 個藥物具有這種新穎的作用機制。其不良作用相對于許多其他的傳統抗心律失 常藥物顯現出較低的發生率，耐受性好，且不存在逆向心率依賴性。在臨床上 用于室性心動過速、室上性心律失常的治療、心房顫動及心肌梗死后猝死的預 防，也用于預防埋藏式心臟轉復除顫器(ICD)病人的室性心動過速。臨床研究 表明，該藥具有以下特點：對血壓和心率的影響較低；對人體心電圖的PR或QRS 間期無影響；口服能完全吸收，不受食物影響；可每天服用一次；使用劑量與 年齡、性別、肝、腎功能無關等，因此成為國內外抗心律失常藥物研究的熱點。

化學結構：

分子式：C₂₃H₂₈ClN₅O₃·2HCl

分子量：450.5

CAS#：149888-94-8

該產品的制備方法國內外已有報道，如文獻US?5462940和文獻WO 9955700。文章《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜志，2006：16(4)： 226-228中也記載了鹽酸阿齊利特的制備方法，但均未涉及鹽酸阿齊利特的晶 型。鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現性好的化 合物是重要的。

發明內容

本發明的一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型IV。

本發明的另一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型IV的制備方法。

本發明還有一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型IV作為有效成分，以及含有 一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗心 律失常藥物方面的應用。

現結合本發明目的對本發明內容進行具體描述。

本發明的鹽酸阿齊利特具有下述結構式：

鹽酸阿齊利特晶型IV具有以下特征：

測定儀器：Bruker?Smart?1000型衍射儀，石墨單色器，Mo靶。測定波長： 0.71073。測定溫度：294(2)K。晶體尺寸：0.20×0.14×0.08mm。

其特征用下列參數表示：晶系、空間群、晶格參數、單位晶格體積(V_單位晶格)、單位晶格中的分子數(Z)、密度(d)。