[發明專利]一種賽洛多辛關鍵中間體的制備方法

無效

• 申請號: 200910244385.5
• 申請日: 2009-12-30
• 公開（公告）號: CN102115455A
• 公開（公告）日: 2011-07-06
• 發明（設計）人: 翟富民;陳擁軍;陳傳青;張志強
• 申請（專利權）人: 北京德眾萬全藥物技術開發有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種賽洛多辛關鍵中間體中間體的制備方法。

背景技術

良性前列腺增生(BPH)是老年男性常見病之一，以前列腺的非惡性增大為特征。在60歲或以上的老年人中有50％以上患有此癥，而在85歲及以上的老年人中有90％以上者發病。其發病原因尚未闡明，一般認為與性激素和膽固醇等的分泌、代謝失調有關。有人認為，老年人因垂體-促性腺激素-睪丸的作用途徑減弱或因內源性變化，使睪丸退化、性機能下降、睪酮值降低、前列腺因結締組織增多，使腺上皮改變、前列腺增大。前列腺的增大會壓迫尿道，導致膀胱尿流不暢，甚至堵塞膀胱出口。在人類前列腺中存在α1A-腎上腺素受體，該受體的激活會加重尿道梗阻和排尿困難癥狀。因此，通過阻斷α1A-腎上腺素受體的結合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，從而改善癥狀。

賽洛多辛，化學名為(-)-1-(3-羥丙基)-5-[2R-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)酚氧基]乙基胺]丙基]吲哚-7-酰胺，由日本Kissei和Daiichi醫藥公司聯合開發，是日本Kissei制藥公司發明的α1A受體拮抗劑，可用于治療與良性前列腺增生(BPH)或肥大引起的排尿困難的癥狀，以及其他相關的癥狀。

Kissei公司與Daiichi?Sankyo公司合作申請，已于2006年5月在日本獲得上市批準，使用的商品名是Urief(R)。Kissei公司還將silodosin授權給美國Watson制藥公司，后者最近在2008年8月獲FDA申請上市。

賽洛多辛為α-1受體阻滯劑，通過阻滯前列腺、膀胱和尿道中的腎上腺素-1受體起效。通過該對受體產生阻滯，放松組織平滑肌，從而緩解BPH的癥狀。該藥每天服用一次，建議肝腎正常的患者日劑量服用8毫克，有中度肝腎損傷的患者服用4毫克的日劑量。同時，嚴重肝腎損傷內患者不建議服用，未批準兒童患者使用。使用賽洛多辛最常見的副作用射精障礙，停藥后該副作用也隨之消失。其他的副作用還包括眩暈、頭昏、腹瀉、直立性低血壓(站立時血壓下降)、頭痛、鼻咽炎(鼻腔和喉頭的病毒性感染)以及鼻塞。

賽洛多辛為選擇性α1A-腎上腺能阻滯劑，臨床前研究表明，其對尿道的選擇性效應分別較哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7.5倍。西洛辛能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮；對大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活動亢進有劑量依賴性的抑制作用，并能提高膀胱收縮的壓力閾值。這些數據提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，對緩解良性前列腺肥大相關癥狀也有效。

目前國內外公開賽洛多辛關鍵中間體(化合物IV)的制備方法為：化合物I通過還原、氧化、氰基化反應、再次還原得到賽洛多辛關鍵中間體(化合物IV)。用該種方法步驟較長且收率較低，我們經過路線的改進將原來的4步反應改為3步得到了賽洛多辛關鍵中間體(化合物IV)。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種新的賽洛多辛關鍵中間體的制備方法，其能明顯改進的賽洛多辛關鍵中間體的產率和質量。

本發明的賽洛多辛關鍵中間體的制備方法，其包含下述步驟：

①在有機溶劑中，化合物I與DMF和POCl₃反應得到中間體II。

②化合物II與鹽酸羥胺反應，再經脫水得到氰基化合物III。

③化合物III經過還原得到賽洛多辛關鍵中間體。即化合物IV，反應方程式如下：

其中，化合物I為3-[5-(3-硝基-1-丁烯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]苯甲酸丙酯。

化合物II為3-[7-甲酰基-5-(3-硝基-1-丁烯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]苯甲酸丙酯。

化合物III為3-[7-氰基-5-(3-硝基-1-丁烯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]苯甲酸丙酯。

化合物IV為3-[7-氰基-5-(2-氨基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]苯甲酸內酯。

步驟①可采用本領域常規的氧化反應的方法和條件進行，優選下述條件：步驟①的反應溫度為較佳的為-15～150℃，更佳的為-15～80℃；反應時間較佳的以檢測反應完全為止，一般為2～22h，更佳的為3～10h。所述的有機溶劑為本領域常規使用的能溶解化合物I和的溶劑，較佳的為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優選四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；溶劑的用量為化合物I的1～8倍，更佳的為2～4倍(此處的比例為體積質量比)。