[發明專利]抗腫瘤可注射水凝膠及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200910241831.7
• 申請日: 2009-12-14
• 公開（公告）號: CN102091025A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發明（設計）人: 陳永明;朱雯
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K33/24;A61K31/282;A61K47/48;A61K47/34;A61P35/00;A61K47/40
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 李柏

技術領域

本發明涉及由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式鉑(II)類抗腫瘤藥物、α-環糊精和水組成的抗腫瘤可注射水凝膠及其制備方法和用途。?

背景技術

水凝膠是親水性聚合物形成的網絡結構，在水中能夠吸收大量的水分后溶脹，但由于親水性聚合物鏈間的物理或化學交聯作用，它不會溶解于水中，而是保持其原有結構。水凝膠具有良好的生物相容性和水滲透性，與活體組織性質相近，類似于細胞外基質部分。通過改變得到水凝膠的親水性聚合物的種類或調節水凝膠的組成，可以得到具有不同機械強度和不同功能的生物相容性水凝膠，使其在生物醫藥和組織工程等方面都有廣泛應用，如可作為組織填充劑、藥物緩釋劑、酶或蛋白質的包埋、接觸眼鏡、人工血漿、人造皮膚、組織工程支架材料等(1：Qiu，Y.；Park，K.Adv?Drug?Del?Rev，Vol.53，321-339(2001)；2：顧雪蓉，朱育平.凝膠化學，北京：化學工業出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝膠的研究尤為引人注目，這類水凝膠具有剪切變稀的性質，可通過注射在體內原位形成，避免外科手術過程中的高度創傷，減少病人痛苦，簡化治療過程。可注射水凝膠作為藥物或生物分子的可控釋放材料時，能夠增加患處的藥物濃度并定點釋放；作為組織修復材料時，具有修復復雜形狀的組織的形狀自適應性。可以說，可注射水凝膠是未來生物醫用材料發展的重要方向之一。?

可注射水凝膠含有大量水，易于負載親水性藥物，對于疏水性藥物的負載一般需要通過化學反應使其連接在聚合物上。順式鉑(II)類抗腫瘤藥物是一類作用于腫瘤細胞復制過程的廣譜抗腫瘤藥物，其中順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等都已被證實對腫瘤具有較強的抑制作用。順式鉑(II)類抗腫瘤藥物的疏水性決定其一般通過疏水作用或基于鉑的配位絡合作用負載于藥物運輸體系中，將其負載于可注射水凝膠中給藥可以實現在腫瘤患處定點緩釋藥物，使腫瘤局部達到有效藥物濃度或治療劑量，而將藥物對身體其他部位的毒性降至最小化。?

具有生物相容性的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的聚丙烯酸鏈段含有可以與順式鉑(II)類抗腫瘤藥物進行配位絡合反應的羧酸根，在水溶液中上述羧酸根與順式鉑(II)類抗腫瘤藥物中的鉑通過配位絡合作用結合，而在人體鹽濃度(0.16M?NaCl)溶液中，順式鉑(II)類抗腫瘤藥物則可從聚丙烯酸鏈段上釋放出來(Nishiyama，N.等Langmuir，Vol.15，377-383(1999))。?

α-環糊精是6個吡喃葡萄糖單元以α-1，4鍵合的環狀分子，具有桶狀空腔結構，它的空腔直徑為4.7-5.3?高為7.9±0.1?外圓周直徑為14.6±0.4?α-環糊精的室溫下水中溶解度為14.5g/mL，但它的桶狀空腔內部具有疏水性，可以與尺寸和性質匹配的小分子或高分子形成包合物(童林薈.環糊精化學-基礎與應用，北京：科學出版社(2001)，1)，比如，α-環糊精可穿入聚乙二醇分子鏈得到分子項圈類的超分子結構。聚乙二醇分子鏈的相鄰2個重復單元可與1個α-環糊精發生包合(Harada，A.；Li，J.；Kamachi，M.Nature，Vol.356，325-327(1992))，當包合程度較大時，穿在聚乙二醇分子鏈上的α-環糊精整齊排列成管狀，臨近的管狀結構之間可通過氫鍵作用連接形成微晶區。將上述包合作用應用在水凝膠的制備中，可以得到物理交聯的水凝膠(Li，J.；Loh，X.J.Adv?Drug?Del?Rev，Vol.60，1000-1017(2008))，物理交聯的水凝膠與化學交聯的水凝膠(通過化學反應交聯得到的水凝膠)相比，具有降解速度快，易于代謝，生物相容性好等優點。?

發明內容

本發明的目的之一是提供一種由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式鉑(II)類抗腫瘤藥物、α-環糊精和水組成的抗腫瘤可注射水凝膠。?

本發明的目的之二是提供一種由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式鉑(II)類抗腫瘤藥物、其它聚合物、α-環糊精和水組成的抗腫瘤混合可注射水凝膠。?

本發明的目的之三是提供目的一和目的二所述的抗腫瘤可注射水凝膠和抗腫瘤混合可注射水凝膠的制備方法。?

本發明的目的之四是提供目的一和目的二所述的抗腫瘤可注射水凝膠和抗腫瘤混合可注射水凝膠用作抗腫瘤劑方面的用途。?