[發明專利]環己基2,5-二取代苯基醚的衍生物及其應用

無效

• 申請號: 200910231732.0
• 申請日: 2009-12-01
• 公開（公告）號: CN101717393A
• 公開（公告）日: 2010-06-02
• 發明（設計）人: 陳依軍;劉楠
• 申請（專利權）人: 陳依軍
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38;C07D307/68;C07D213/81;C07C233/25;C07C233/29;C07C235/64;C07C233/75;C07C237/40;A61K31/165;A61K31/4015;A61K31/381;A61K31/341;A6
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明涉及一種芳香酶抑制劑，具體涉及一種環己基2，5-二取代苯基醚的衍生物及其應用。

背景技術

芳香酶(aromatase，AR)又稱雌激素合成酶，是催化生物體內雄激素向雌激素轉化的限速酶，是由芳香酶細胞色素P450與還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-細胞色素P450還原酶構成的復合物。芳香酶屬于細胞色素P450超家族，由CYP19基因編碼，分子量為55kD。CYP19基因位于人染色體15q21.1區，由10個外顯子和9個內含子組成，組織特異性表達是CYP19基因表達的最大特點。芳香酶主要分布于胎盤和卵巢組織，在乳腺、腎上腺、睪丸、脂肪和腦組織中也存在。不同組織中，芳香酶作用的雄激素底物不同，產生的雌激素水平和產物也不同，如脂肪組織中，芳香酶作用的底物為腎上腺皮質產生的雄烯二酮，產物為雌酮；卵巢中，芳香酶作用于睪酮，產生雌二醇(E2)，另有少部分由雄烯二酮轉化為雌酮；胎盤中，芳香酶作用于雄烯二酮、睪酮后產生E2，繼而轉化為雌三醇。

由芳香酶轉化而來的雌激素不僅作用于生殖系統也與乳腺癌的發生有緊密地關聯。研究表明，在乳腺癌組織的基質和間質細胞中有芳香酶的過表達。經免疫細胞化學、芳香酶活性等分析，約96％乳腺癌組織中有高于正常水平的芳香酶表達。進一步研究證明：癌細胞局部表達芳香酶能促進其本身的生長。以MCF-7乳腺癌細胞為例，在體外實驗中，芳香酶的底物——雄激素能加快腫瘤的生長，但若同時給予芳香酶抑制劑，則腫瘤生長速度減慢?？梢?，芳香酶抑制劑的作用機制是通過抑制腎上腺、肝、脂肪包括乳腺癌組織中的芳香酶，阻止其利用雄烯二酮及睪酮產生雌激素，從而降低血中雌激素水平，抑制雌激素依賴性癌細胞生長。

從20世紀70年代開始，人們已將芳香酶抑制劑臨床應用于乳腺癌的治療中，現有技術中，芳香酶抑制劑包括：

(1)以氨魯米特為代表的非特異性芳香酶抑制劑(Brueggemeier?RW，2004，Semin?Reprod?Med，22(1)：31-34)；

氨魯米特(aminoglutethimide)的化學學名為：3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮(3-(4-aminophenyl)-3-ethyl-2，6-piperidinedione)，分子結構式為：

(2)以依西美坦、蘭他隆為代表的類固醇類芳香酶抑制劑；

依西美坦(exemestane)的化學學名為：1，4-二烯-3，17-二酮-6-亞甲基雄烷(6-methylenandrosta-1，4-diene-3，17-dione)，分子結構式為：

蘭他隆又名福美司坦(Formestane)，化學學名為：4-羥基雄甾烷-4-烯-3，17-二酮(formestane；4-hydroxyandrost-4-ene-3，17-dione)，分子結構式為：

(3)以瑞寧得、來曲唑(Prous?J?et?al，1994，Drugs?Fut，19(4)：335-337)為代表的非類固醇類芳香酶抑制劑是近年來研究較多的乳腺癌內分泌治療藥物；

瑞寧得又名阿那曲唑(anastrozole)，化學學名為：四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈(tetramethyl-5-(1h-1，2，4-triazol-1ylmethyl)1，3-benzenediacetionitrile)，分子結構式為：

來曲唑(letrozole)化學學名為：1-(雙(4-氰基苯基)甲基)-1，2，4-三氮唑(4，4′-(1h-1，2，4-triazol-1-ylmethylene)bisbenzonitrile)，分子結構式為：

但這些藥物均存在對有些患者的有效率低，易產生耐藥，及易引起子宮內膜增生，增加了子宮內膜癌的發病率的問題。

發明內容

本發明目的是提供一種環己基2，5-二取代苯基醚的衍生物。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種環己基2，5-二取代苯基醚的衍生物，其分子結構式為：

式中，X選自：氧、硫、二級氨基(-NH-)或羰基中的一種；

Y選自：氧、硫、二級氨基(-NH-)或羰基中的一種；