[發明專利]一種制備注射用小粒徑重組人血管內皮抑制素緩釋微粒的方法

有效

• 申請號: 200910231612.0
• 申請日: 2009-12-10
• 公開（公告）號: CN101797232A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 孟博宇;李玲;許向陽
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K38/17;A61K38/39;A61P35/00
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1.?一種體積平均粒徑在1μm至100μm之間的注射用小粒徑重組人血管內皮抑制素緩釋微粒制劑的制備方法，其特征在于它包括下列步驟：

a.第一次乳化制備油包水的乳劑，其中內水相為含有重組人血管內皮抑制素的緩沖液，油相為含有乳酸-羥基乙酸聚合物的有機溶劑；致孔劑分散在內水相或油相中；所述緩沖液pH值范圍在2至9；所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇中的一種或兩種混合；所述油相與內水相的體積比為99:1至51:49；

b.將兩相混合分散乳化形成初乳，再加入含有親水乳化劑二次乳化水相進行第二次分散乳化形成復乳，隨后將此復乳加入含有親水性乳化劑的外水相中，在常壓或減壓的條件下攪拌，使油包水乳劑中的有機溶劑揮發，聚合物發生相分離形成微粒，揮發過程保持溫度范圍在0至40℃，待微粒在液中干燥成型；所述親水性乳化劑為聚乙烯醇、tween?20、?tween?60、tween?80中的一種或多種；所述第二次乳化分散乳化時間控制在2至60s之內；所述初乳與二次乳化水相的體積比為1:1至1:10；所述復乳與外水相的體積比為0.1:99.9至30:70；

c.將所得微粒收集、洗滌、干燥，得緩釋微粒制劑成品。

2.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述重組人血管內皮抑制素為Endostatin。

3.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述重組人血管內皮抑制素為Endostar。

4.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述緩釋微粒中各組分重量百分比：重組人血管內皮抑制素占1%wt至30%wt、致孔劑占0%wt至30%wt、乳酸-羥基乙酸聚合物占40%?wt至99%wt。

5.?根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于重組人血管內皮抑制素的緩釋微粒體積平均粒徑為10μm至60μm之間。

6.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述緩沖液是醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、Tris緩沖液、甘氨酸-鹽酸緩沖液中的一種；緩沖液的pH值范圍在3至8；重組人血管內皮抑制素在緩沖液中的濃度為1?mg/ml至500?mg/ml。

7.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述第二次乳化分散使用高速機械剪切，機械分散的轉速控制在6500rpm/min至13500rpm/min，乳化時間控制在2至30s之內。

8.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為兩種有機溶劑混合時，混合的組合選自二氯甲烷+乙酸乙酯、二氯甲烷+乙腈、二氯甲烷+甲醇、乙酸乙酯+乙腈、乙酸乙酯+甲醇中的一種，混合體積比例為0.1:9.9至9.9:0.1；乳酸-羥基乙酸聚合物在有機溶劑中的濃度為1?mg/ml至500?mg/ml。

9.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述親水性乳化劑所占外水相的重量百分數范圍在0.01%wt至5%wt。

10.?根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于其中聚乙烯醇聚合度范圍在100至3000Da；醇解度范圍在85至89%。

11.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述揮發過程控制的溫度范圍在4至30℃。