[發(fā)明專(zhuān)利]索法酮的晶型Ⅹ及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910229077.5
• 申請(qǐng)日: 2009-12-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101817742A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李樹(shù)軍;劉穎;黃漢忠;劉登科;楊妙;王景陽(yáng);王平保
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07C59/70
• 分類(lèi)號(hào): C07C59/70;A61K31/192;A61P1/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型X及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。?

背景技術(shù)

索法酮(sofalcone)，化學(xué)名為[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一種胃黏膜保護(hù)劑和組織修復(fù)劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開(kāi)發(fā)，1984年3月在日本上節(jié)。?

化學(xué)結(jié)構(gòu)：?

分子式：C₂₇H₃₀O₆

分子量：450.5?

索法酮是一種有效的胃粘膜保護(hù)劑，能增加胃血流量、擴(kuò)張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進(jìn)胃粘膜修復(fù)、增加胃壁構(gòu)成成分、增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，主要通過(guò)增強(qiáng)防御因子發(fā)揮其治療效果。經(jīng)臨床研究及十余年的推廣應(yīng)用表明，該藥對(duì)消化性潰瘍，尤其是對(duì)胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點(diǎn)。?

該產(chǎn)品的制備方法國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道，如文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953和文獻(xiàn)U.S.4085135，中國(guó)專(zhuān)利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍，慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。?

索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供索法酮晶型X。?

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供索法酮晶型X的制備方法。?

本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供索法酮晶型X作為有效成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應(yīng)用。?

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。?

本發(fā)明的索法酮具有下述結(jié)構(gòu)式：?

索法酮晶型X具有以下特征：?

用D/Max-2500型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有下列衍射角(2θ)，晶面間距(d值)和強(qiáng)度(％)，2θ的誤差為0.2。?

索法酮晶型X，用溴化鉀(KBr)壓片，測(cè)得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰：?

3470cm^-1、2936cm^-1、2794cm^-1、1773cm^-1、1717cm^-1、1446cm^-1、1241cm^-1、1095cm^-1、788cm^-1。?

用于制備索法酮晶型X的索法酮，可由兩種合成方法方便制得。一種為文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953中報(bào)道的方法，反應(yīng)路線如下：?

還有一種是本發(fā)明人申請(qǐng)的專(zhuān)利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應(yīng)式表示如下：?

合成的索法酮用乙醇精制，并經(jīng)核磁共振氫譜(¹H-NMR)、核磁共振碳譜(¹³C-NMR)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(見(jiàn)附圖1，2)。測(cè)試儀器為Bruker?AV?400型核磁共振儀，氘代試劑為Cambridge?Isotope?Laboratories公司的DMSO-d6。高效液相色譜(HPLC)測(cè)得的最大單一雜質(zhì)為0.235％。?

但上述產(chǎn)物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質(zhì)仍不低于0.2％。?

索法酮的晶型X是在乙酸乙酯-四氫呋喃的混合液中結(jié)晶得到。混合液的使用量為索法酮質(zhì)量的3～12倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選5～10倍。?

四氫呋喃占混合液總體積的10～50％，其中優(yōu)選20～40％。?