[發明專利]一種阿戈美拉汀晶形A制備方法

無效

• 申請號: 200910225969.8
• 申請日: 2009-11-21
• 公開（公告）號: CN101781225A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發明（設計）人: 周世偉;蹇鋒
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗抑郁藥物阿戈美拉汀的一種晶形A制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀，結構式如式(I)所示，化學名稱為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。

阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受體激動劑，同時也是5-羥色胺2c(5HT2C)受體拮抗劑，可直接與神經突觸后膜的5-HT2C受體結合，從而發揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5-HT濃度，因而沒有5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨特作用靶點在MT受體，通過對MT1和MT2受體的激動作用，可調整患者的24小時節律、改善患者的睡眠質量，從而促進抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。

阿戈美拉汀的制備方法在歐洲專利說明書EP0447285A和中國專利說明書CN101041629A中已有描述。歐洲專利EP0447285A說明書中提到了使用異丙醚進行重結晶，但我們通過實驗室研究表明，使用異丙醚結晶可以得到晶形A、晶形VI或者它們的混晶，制備單一晶形A的實驗條件難以控制，重現性不好。

中國專利說明書CN101041629A中描述了阿戈美拉汀通過乙醇和水混合溶劑制備晶形II的方法。

中國專利說明書CN1907959A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后緩慢冷卻制備晶形III的方法。

中國專利說明書CN1907957A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后在50至70℃之間迅速冷卻，并在70℃維持約5小時制備晶形IV的方法。

中國專利說明書CN1907958A中描述了將阿戈美拉汀進行所謂的“高能”機械研磨得到晶型V。該專利中還描述了另一種晶型V的制備方法，即將阿戈美拉加熱直至完全熔化，然后立即放置于室溫下并同時加入少量新制備的晶型V，冷卻直到結晶完成。

中國專利說明書CN101429134A中描述了將阿戈美拉汀的異丙醚溶液在沸騰下加熱，然后快速冷卻至0℃，真空過濾得到晶形VI的方法。該專利中還描述了另一種晶型VI的制備方法，即在環境溫度下、在高壓下將阿戈美拉汀在水/乙醇混合物(50/50體積/體積)中結晶24小時。

上述阿戈美拉汀晶形制備方法有些較為繁瑣，例如將阿戈美拉汀加熱熔化，然后冷卻得到相應形態的晶體產物，需要使用特定的設備裝置；有些重現性不好，存在不確定因素，例如使用異丙醚結晶可以得到晶形A、晶形VI以及它們的混晶；有些使用溶劑重結晶方法會造成阿戈美拉汀產品損失，大大增大了工業化大規模生產的難度和成本。

發明內容

本發明人現開發了一種阿戈美拉汀晶型的新的制備方法，該方法可以很確定地、重現性極好的獲得阿戈美拉汀晶型A。

更具體而言，本發明涉及提供一種差示掃描熱分析在100℃附近有單一吸熱峰的阿戈美拉汀晶形A制備方法，該方法包括如下步驟：

(a)將阿戈美拉汀加熱溶解于甲醇中；

(b)將阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至10～20℃；

(c)控制溫度10～20℃，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。

本發明使用溶解性好的良性溶劑甲醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解性很差的不良溶劑水滴加溶入阿戈美拉汀甲醇溶液中，水和甲醇是相互混溶的，水溶入甲醇中降低了甲醇對阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀形成過飽和而沉淀析出。由于在向阿戈美拉汀甲醇溶液加水使阿戈美拉汀結晶析出過程中，阿戈美拉汀溶液體系會放出大量的熱量，溫度會急劇升高，而當溫度維持在較高時，加水結晶析出的阿戈美拉汀晶型出現混晶現象。而當溫度維持在較低時，甲醇對阿戈美拉汀溶解度急劇降低，阿戈美拉汀會過飽和析出生成別的晶形。因此在上述的阿戈美拉汀晶型A的結晶過程中，控溫在10～20℃中是必要的。

上述制備過程中，其中甲醇用量相對于1g阿戈美拉汀所需用量優選為3～5ml。實驗研究發現，當甲醇用量相對于1g阿戈美拉汀所需用量為3～5ml時，阿戈美拉汀甲醇溶液在10～20℃能形成飽和溶液。

上述制備過程中，其中水用量相對于1ml甲醇所需用量優選為8～10ml。實驗研究發現，當水用量相對于1ml甲醇所需用量為8～10ml時，甲醇水混合溶液對阿戈美拉汀已經幾乎沒有溶解度。

根據本發明制備得到的阿戈美拉汀晶形A，使用D/max-rA轉靶X射線衍射儀(銅對陰極)測定其X-射線粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面間距d和相對強度(以相對于最強射線的百分數表示)表征如下：