[發明專利]一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服復合膠囊制劑

無效

• 申請號: 200910188397.0
• 申請日: 2009-11-03
• 公開（公告）號: CN102049042A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 藺新力
• 申請（專利權）人: 付金坤
• 主分類號: A61K38/55
• 分類號: A61K38/55;A61K38/16;A61K9/52;A61K47/16;A61K47/28;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體地說涉及一種可以控制蛋白藥和蛋白酶抑制劑按不同時間釋放的，具有復合結構的治療糖尿病和肥胖癥的多肽類藥新型膠囊口服制劑。

背景技術

本申請的發明人一直致力于治療糖尿病和肥胖癥的多肽類藥的研發工作。其中包括普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽(Exenatide)新的口服劑型的研發。普蘭林肽及艾格雷肽是治療糖尿病和肥胖癥的多肽藥。目前已由美國加州圣地亞哥Amylin制藥公司開發了針劑劑型，已被美國FDA批準上市，治療一型和二型糖尿病，并同時有明顯的治療肥胖癥的療效。普蘭林肽(Pramlintide)是37個氨基酸多肽，艾格雷肽(Exenatide)是39個氨基酸多肽。這兩個多肽的氨基酸序列如下：

普蘭林肽，Pramlintide：H-Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH₂

艾格雷肽，Exenatide：H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

此兩種多肽的針劑劑型已被美國FDA批準上市，與胰島素同用，或獨用，以控制一型和二型糖尿病患者的血糖水平。該藥的主要作用機制是減緩胃腸道排空時間及對營養物質的吸收，同時減少食物誘發的胰高血糖素釋放。臨床實驗已經證明該藥在降低血糖的同時，對肥胖癥患者有明顯的控制或降低體重作用。

此藥對糖尿病患者需要終生使用，每天2-3次，所以針劑劑型存在使用不便和價錢昂貴等問題。而口服劑型在技術上有下列主要障礙。(1)胃蛋白酶容易降解蛋白藥——普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽。(2)腸道蛋白酶在堿性條件下，降解蛋白藥——普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽。(3)腸道吸收障礙：親水性普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽由于分子量大不易被吸收。(4)腸道粘液層與帶電分子結合，阻礙吸收。

在早期的研發工作中，本發明的發明人，在2008年申請的：申請號為200810010894.7；發明名稱為《一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑》的專利中，同樣作為發明人，研發了一種具有雙層或多層結構的治療糖尿病和肥胖癥的多肽類藥新型膠囊口服制劑。在此專利申請中，制劑為雙層或多層膠囊結構，從內到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊，制劑結構為內外層。解決了：(1)胃蛋白酶容易降解蛋白藥；(2)腸道蛋白酶在堿性條件下，降解蛋白藥；(3)腸道吸收障礙；(4)腸道粘液層與帶電分子結合，阻礙吸收等問題。但是，經發明人進一步的實踐，發現這種結構還是存在以下問題：(1)蛋白藥與蛋白酶抑制劑在腸道同時釋放，使腸道蛋白酶在被抑制之前，有機會接觸并降解部分蛋白藥；(2)膠囊在腸道崩釋后，蛋白藥(包括有效蛋白藥和助吸收賦形劑)和蛋白酶抑制劑處于均勻混合狀態，蛋白酶抑制劑在此種狀態下影響蛋白藥的吸收。

在此發明書中，蛋白與多肽具有等同的定義，可以交替使用。

發明內容：

為了改進以上所述膠囊劑型的缺欠，及解決口服蛋白藥所存在的問題，本發明提供生產成熟，便于口服用藥，蛋白酶抑制劑和蛋白藥的釋放時間更易控制的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服復合膠囊制劑。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是：一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服復合膠囊制劑，一部分為有效藥物膠囊，另一部分為蛋白酶抑制劑膠囊，將兩部分膠囊壓合后，再包覆一層腸溶膠囊，成為一個復合膠囊；

其中，所述的有效藥物膠囊是膠囊內包覆由蛋白藥和助吸收賦形劑組成的混合物；

蛋白酶抑制劑膠囊是膠囊內包覆蛋白酶抑制劑。

為了達到更好的治療效果，控制抗糖尿病和肥胖癥的有效藥物(即蛋白藥和助吸收賦形劑)和蛋白酶抑制劑在不同的時間釋放，選擇有效藥物膠囊中的膠囊為緩釋膠囊，蛋白酶抑制劑膠囊中的膠囊為快速釋放膠囊。