[發(fā)明專利]一種合成4-硫代雙環(huán)[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910188322.2
• 申請(qǐng)日: 2009-10-29
• 公開（公告）號(hào): CN101723931A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李爭(zhēng)寧;王紅利;單鳳軍;姜嵐;蘇海波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大連大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D333/78
• 分類號(hào): C07D333/78
• 代理公司: 大連八方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21226
• 代理人: 高杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及環(huán)丙烷羧酸酯的制備，尤其涉及一種非貴金屬催化的溫和條件下合成4-硫代 雙環(huán)[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。

背景技術(shù)

谷氨酸受體調(diào)控劑(激動(dòng)劑、拮抗劑)與人類健康密切相關(guān)。哺乳動(dòng)物的大腦皮質(zhì)皮層錐 體細(xì)胞以谷氨酸為興奮遞質(zhì)。老年癡呆癥患者的大腦皮質(zhì)皮層和離皮層的錐體細(xì)胞的神經(jīng)纖 維混亂和退化導(dǎo)致神經(jīng)元受損，功能喪失，出現(xiàn)病癥；而傳導(dǎo)功能過強(qiáng)，則會(huì)產(chǎn)生興奮性毒 性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，引起神經(jīng)退化性疾病。因此，谷氨酸受體調(diào)控劑在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病 中有重要功效。

Monn，J.A.；Valli，M.J.；Massey，S.M.；et?al.J.Med.Chem.1999，42(6)，1027-1040；Moher， E.D.；Monn，J.A.；Pedregal-Tercero，C.(Eli?Lilly?and?Company，USA；Collado，Cano?Ivan； Blanco-Urgoiti，Jamie?Gonzalo).PCT?Int.Appl.(2003)，172pp.WO?2003104217?A2?20031218 (CN?101084236)及Massey，S.M.；Monn，J.A.；Valli，M.J.(Eli?Lilly?and?Co.，USA)，USP?5688826 (1997)中報(bào)道了雜環(huán)氨基酸化合物1是代謝型谷氨酸II型受體(mGlu2)的激動(dòng)劑。在小鼠大 腦皮層中可有效地、立體選擇性地取代代謝型谷氨酸II/III型受體拮抗劑與受體的結(jié)合；同時(shí) NMDA(N-methyl?D-aspartate，N-甲基-D-冬氨酸鹽)，AMPA(α-amino-3-hydroxy- 5-methylisoxazole-4-propanoic?acid，α-氨基-3-羥基-5-甲基異唑-4-丙酸)等受體對(duì)雜環(huán)氨基酸 化合物1有良好的耐受性，100μM雜環(huán)氨基酸化合物1對(duì)NMDA，AMPA中離子型谷氨酸 識(shí)別位點(diǎn)的結(jié)合能力沒有影響。雜環(huán)氨基酸化合物1通過調(diào)節(jié)受體的功能，可能用于治療慢 性及急性神經(jīng)衰弱疾病如痙攣、麻木、焦慮、抑郁、嘔吐等。因而，雜環(huán)氨基酸化合物1可 在體外及體內(nèi)用作探索代謝型谷氨酸受體功能的探針，具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值。

4-硫代雙環(huán)[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯(簡(jiǎn)稱噻吩并環(huán)丙烷羧酸酯化合物)2是合成化合物1 的重要中間體。化合物1和2的結(jié)構(gòu)如下：

利用噻吩與重氮乙酸酯的環(huán)丙烷化反應(yīng)是合成化合物2的最簡(jiǎn)潔的方法之一。反應(yīng)需在 催化劑的存在下進(jìn)行。對(duì)這一反應(yīng)，早期文獻(xiàn)中采用加熱或者光照得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物，但反 應(yīng)收率低(Steinkopf，W.；Augestad-Jensen，H.Annalen，1922，428，154.)。使用Rh₂(OAc)₄催化劑 的產(chǎn)率為58-71％(Gillespie，R.J.；Porter，A.E.A.J.Chem.Soc.，Perkin?Trans.1，1979，(11)， 2624-2628)。最近，Eli?Lilly公司采用1mol％的Rh₂(OAc)₄催化噻吩與重氮乙酸酯的反應(yīng)、合 成噻吩并環(huán)丙烷羧酸酯，70℃反應(yīng)3h，反應(yīng)收率為38％。但由于Rh催化劑十分昂貴，導(dǎo)致 生產(chǎn)成本過高。

Cu，Co化合物的價(jià)格比Rh催化劑便宜得多，Cu化合物是工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用重氮化合物進(jìn) 行環(huán)丙烷化反應(yīng)的首選低成本催化劑。但對(duì)噻吩(呋喃)的環(huán)丙烷化反應(yīng)，其選擇性極低。 1979年，Porter采用CuCl、CuP(OEt)₃I等催化重氮乙酸丁酯與噻吩的環(huán)丙烷化反應(yīng)，使用純 凈的重氮乙酸酯進(jìn)行反應(yīng)，環(huán)丙烷化合物的產(chǎn)率在10-20％；但采用未經(jīng)純化的重氮乙酸酯進(jìn) 行反應(yīng)，產(chǎn)率明顯降低。

2005年，Prez采用TpxCu(Tpx)homoscorpionate?ligand)催化呋喃與重氮乙酸酯的環(huán)丙烷 化反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率為30％左右(Caballero，A.；Daz-Requejo，M.M.；Trofimenko，S.； Belderrain，T.R.；Prez，P.J.J.Org.Chem.，2005，70(15)，6101-6104)；但對(duì)以噻吩為底物的反 應(yīng)，未見報(bào)道。

目前尚無廉價(jià)的、適合于大規(guī)模合成4-硫代雙環(huán)[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。