[發(fā)明專利]一種高純度的他唑巴坦鈉化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910169647.6
• 申請(qǐng)日: 2009-08-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101696212A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱民
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D499/87
• 分類號(hào): C07D499/87;C07D499/18
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發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高純度的他唑巴坦鈉化合物的精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。

背景技術(shù)

他唑巴坦鈉(Tazobactam?Sodium)，化學(xué)名稱為：3a-甲基-7-氧代-3b- (1H-1，2，3，-三唑-1-亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2a-羧酸鈉 -4，4-二氧化物，分子式：C₁₀H₁₁N₄NaO₅S，分子量：322.27，結(jié)構(gòu)式為：

是繼克拉維酸(clavulanic?acid)、舒巴坦(sulbactam)之后應(yīng)用于臨床 的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，由日本大鵬藥業(yè)公司開(kāi)發(fā)，它與哌拉西林的復(fù)合制 劑于1992年由美國(guó)Cyanamid公司的Lederle子公司首先在法國(guó)上市，并于 1993年先后在英、德、瑞士及美國(guó)上市。本品對(duì)多種酶型的抑制作用強(qiáng)于舒 巴坦，相當(dāng)于克拉維酸，但穩(wěn)定性要優(yōu)于后者，臨床用于治療全身性和局部 感染及敗血癥等。

他唑巴坦鈉是目前臨床應(yīng)用效果最好的b-內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，目前國(guó) 內(nèi)外對(duì)其合成及臨床應(yīng)用的研究一直十分活躍，隨著有機(jī)合成水平的不斷提 高，它的合成路線及其工藝不斷得到完善。他唑巴坦鈉的合成根據(jù)所采用的 原料不同，主要有三條合成路線，分別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基 青霉烷酸(6-APA)為起始原料。(1)以舒巴坦為原料經(jīng)疊氮化、保護(hù)、環(huán) 合和脫保護(hù)合成他唑巴坦鈉，這條路線主要存在以下兩個(gè)缺點(diǎn)：①原料價(jià)格 高，舒巴坦是以6-APA為原料，經(jīng)重氮化、氧化，氫解、脫溴等幾步反應(yīng)制 得的，收率僅為40％多，市場(chǎng)上以原料藥形式出售，價(jià)格較高，②甲基的直 接疊氮化反應(yīng)難于發(fā)生，產(chǎn)率很低，是制約本合成路線的關(guān)鍵所在，鄰位的 硫已被完全氧化且甲基上沒(méi)有其它取代基的情況下，疊氮化反應(yīng)是非常困難 的；(2)MicetichR.G和MaitiS.N等人1986年報(bào)道了以青霉素G鉀鹽為原 料合成他唑巴坦鈉的合成路線，這條合成路線除前四步反應(yīng)外，其余步驟與 以6-APA為原料的合成路線完全吻合。此路線優(yōu)點(diǎn)在于青霉素G鉀鹽相對(duì)于 6-氨基青霉烷酸價(jià)格便宜的多，缺點(diǎn)在于它同樣使用了危險(xiǎn)易爆的物質(zhì)和在 親核取代反應(yīng)中生成了六元環(huán)異構(gòu)化副產(chǎn)物，總收率與前法相當(dāng)。(3)以6- 氨基青霉烷酸(6-APA)為原料合成他唑巴坦鈉的研究最為活躍，HallT.W. 等人提出以6-氨基青霉烷酸法制得他唑巴坦鈉，目前國(guó)外工業(yè)化生產(chǎn)他唑巴 坦鈉的工藝路線大多以其為起始原料。

現(xiàn)有技術(shù)合成他唑巴坦鈉的方法所得到的他唑巴坦鈉原料，普遍存在純 度不高問(wèn)題，導(dǎo)致了制劑穩(wěn)定性大幅下降，影響了其臨床應(yīng)用。他唑巴坦鈉 原料藥的純度問(wèn)題是影響該藥物安全性和臨床應(yīng)用的突出問(wèn)題之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種他唑巴坦鈉化合物的精制方法，提高了其純 度，改善了產(chǎn)品制劑質(zhì)量。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下：

本發(fā)明一方面提供了一種他唑巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括 以下步驟：

a.首先將他唑巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收 集溶液中析出的固體；

b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機(jī)溶劑溶解后，制得待精制溶 液；

c.將待精制溶液置于大孔吸附樹(shù)脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；

d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到他唑 巴坦鈉精制品。

優(yōu)選地，在所述的步驟a中，采用選自鹽酸、硫酸、硝酸、枸櫞酸、醋 酸、硼酸和磷酸中的一種或者幾種將他唑巴坦鈉水溶液的pH值調(diào)節(jié)到 1.0-4.0，攪拌，過(guò)濾，收集該溶液中析出的固體，并用純水洗滌析出的固 體。

更優(yōu)選地，將他唑巴坦鈉水溶液的pH值調(diào)節(jié)為2.0-3.0。

優(yōu)選地，在所述的步驟b中，與步驟a得到的固體相溶的有機(jī)溶劑選自 二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或兩 種以上的混合溶劑，。

更優(yōu)選地，與步驟a得到的固體相溶的有機(jī)溶劑為二氯甲烷和甲醇的混 合物，二者體積比為3∶2。

優(yōu)選地，在所述的步驟c中，所述的大孔吸附樹(shù)脂為苯乙烯型大孔吸附 樹(shù)脂，優(yōu)選D101型大孔吸附樹(shù)脂或AB-8型大孔吸附樹(shù)脂。