[發明專利]利培酮緩釋微球、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910167125.2
• 申請日: 2009-08-20
• 公開（公告）號: CN101653422A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發明（設計）人: 孫考祥;梁榮才;劉萬卉;王濤;沙春潔;王麒麟;于宏;郎躍武
• 申請（專利權）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/519;A61K47/34;A61P25/18
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉丹妮

技術領域

本發明涉及一種微球及其制備方法和應用，具體涉及利培酮長效緩 釋微球及其制備方法和應用。

背景技術

自從20世紀50年代開發出氯丙嗪作為抗精神病藥以來，該領域 的目標便集中在提高抗精神病藥的療效和增加耐受性。傳統的抗精神 病藥經過幾十年的實踐已逐漸顯露出明顯的缺陷，具體表現在：①不 是對所有的精神病患者都能夠起到有效的治療作用；②不能全面治療 病態的所有癥狀；③不良反應相對來說還比較大。

利培酮(risperidone)是新一代的非典型抗精神病藥，在上述3 個方面均有比較理想的效果，該產品于1984年由比利時楊森制藥公司 開發，化學名為3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]- 6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，為具有獨特性質的 選擇性膽胺阻滯劑，它與5-HT2受體和多巴胺能的D2受體有很高的 親和力，也能與α1-腎上腺素受體結合，并且以較小的親和力與H1- 組胺受體和α2-腎上腺素受體結合，而不與膽堿受體結合。利培酮對 精神分裂癥陽性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效，且錐體外系不良反 應(EPS)發生率低于傳統抗精神病藥，患者對該藥的耐受性及依從 性均較好。

利培酮的普通片劑于1993年作為非典型抗精神病藥上市，長期研 究表明：其療效好，用藥后不良反應較小，復發率較低，患者依從性 更好。目前上市的利培酮普通劑型還有膠囊劑、口服溶液、口服滴劑 等[任皓，陳國廣等，抗精神病藥利培酮新制劑研究，中國新藥雜志， 2005，14(11)：1272-1275]。

但是利培酮普通劑型通常每天必須按時服藥，一日一次或一日多 次的給藥對于大概75％的精神病患者是比較困難的，在治療過程中會 降低患者的依從性，使得病情惡化，從而導致癥狀得不到有效治療或 者使患者重新入院。

為解決此類問題，研究人員積極進行利培酮長效緩釋制劑的開發。 例如，CN1137756公開了一種使用分子量100,000至300,000聚合物 基質材料制成的利培酮緩釋微球。基于該專利技術開發的長效抗精神 病藥Risperidal?Consta(中文名：恒德)，于2002年8月上市，該 產品采用分子量150,000的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)對利培酮 包囊，懸浮于溶液中，肌肉注射，每2周注射一次，有效避免了每天 服藥的峰谷濃度。但是該制劑在首日僅有少量的藥物釋放，隨后大約 3周有一藥物釋放的停滯期，隨著微球骨架的降解，大部分藥物釋放 發生在4～6周間[陳慶華、陳剛等，利培酮長效注射劑的藥動學特征 和臨床應用，中國藥房，2006，15(15)：1235-1238]。因此患者在 前3周注射該藥的同時，還需要依靠口服利培酮片劑才能達到治療效 果，臨床使用不方便，患者依從性差。陳國廣等報道了運用PLGA (50∶50，分子量30,000)制備得到的利培酮微球，載藥量為18 ％，體內5-20天能夠維持穩定的血藥濃度[陳國廣、唐俊等，利培酮 生物可降解微球的研究，中國藥科大學學報，2006，37(6)：512- 515]。但該微球載藥量較低、而且在低載藥量時仍存在突釋現象的問 題。

發明內容

為了克服現有技術存在的上述缺陷，本發明人進行了深入研究，發 現在體外試驗中，運用封端或未封端的丙交酯-乙交酯共聚物 (PLGA)制備的利培酮緩釋微球均無突釋現象；而在體內試驗中， 封端的PLGA制備的利培酮微球出現了明顯的突釋現象，但當采用相 同特性粘度(inherent?viscosity)、未封端的PLGA制備的利培酮微 球則可明顯改善突釋問題，尤其是選用特定特性粘度范圍內的未封端 的PLGA所制備得到的利培酮微球無突釋問題。

基于以上研究，本發明人創造性地發現了利用未封端的PLGA制 備得到一種利培酮緩釋微球，該緩釋微球具有以下優勢：在具有更高 載藥量的同時，體內無明顯突釋現象、血藥濃度平穩，且無藥物釋放 停滯期。