[發明專利]受體、其應用以及小鼠抗體

無效

• 申請號: 200910161196.1
• 申請日: 2002-07-23
• 公開（公告）號: CN101812133A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 漢斯·康拉德·穆勒-赫梅寧克;海因茨·沃爾默斯;弗蘭克·亨瑟爾
• 申請（專利權）人: 德拜奧維森公司
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;C12N15/13
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 付磊

本申請是以下申請的分案申請：申請日2002年7月23日，申請號02818696.6(PCT/DE02/02699)，名稱“受體、其應用以及小鼠抗體”。

技術領域

本發明涉及在快速增殖的細胞表面，特別是胃癌細胞表面發現的受體，其應用，以及特異性結合在其上的小鼠抗體的結構。

背景技術

采用從雜交瘤產生的單克隆抗體用于臨床和科學試驗已廣為人知。將由B細胞雜種細胞產生的人單克隆抗體用于治療腫瘤、病毒和微生物感染、抗體生成減少的B細胞免疫缺乏癥和其它免疫系統機能障礙大有前途。

胃癌是全世界最頻繁發生的癌癥類型之一。根據Lauren的文章“The?two?histologically?main?types?of?gastric?carcinoma，”Acta?Path.Microbiol.Scand.64：331-49，胃癌細胞在組織學上分為彌散型腺癌細胞和腸腺癌細胞。腸胃癌常伴有慢性B型胃炎，特別是伴有腸化生，其被認為是發育不良病變和胃癌的前兆。這兩種類型的區別也表顯為患有彌散型癌癥的病人通常為A型血，從這一點可以看出遺傳因素對發癌率的影響，而環境因素如幽門螺桿菌感染對于腸型癌癥的發生的影響也可能很顯著。在西方，胃腺癌的發病人數已在不斷減少，但在東方發病人數卻在日益增多。

胃癌的發展是一個多步驟、多因素的過程(Correa，1992，CancerRes.52：6735-6740)。盡管對其分子作用機制所知甚少，但已經過明確證實如高鹽攝入量、酒精、亞硝胺、以及幽門螺桿菌(H.pylori)感染等因素與引發胃癌有關。由于幽門螺桿菌感染與胃炎，發育不良以及胃癌的發展有很大聯系，這種細菌已被WHO歸類為第1類致癌物質。幽門螺桿菌在粘膜環境下直接導致嚴重的癌癥前期細胞病變，還是造成自身抗體增加的原因，在胃炎和胃癌患者體內經常可觀測到這種自身抗體增加(Negrini等，1996，Gastroenterol.111：655-665)。這些抗體可導致胃損傷和胃上皮細胞凋亡(Steiniger等，1998，Virchows?Arch.433：13-18)。抗原的部分性質至今仍是未知的。在胃粘膜或胃癌瘤中經常可發現胃H+/K(+)-ATP酶抗體(Claeys等，1998，Gastroenterology?115：340-347)，白介素-8(Crabtree等，1993，Scand.J.Immunol.37：65-70；Ma等，1994?Scand.J.Gastroenterol.29：961-965)以及路易斯血型抗原(Appelmelk等，1997，Trends.Microbiol.5：70-73)。

直到現在，治療方法還僅限于胃切除術和淋巴結切除術；不過，由于預后能力還很差，就需要有新的伴隨療法。免疫研究表明，即使在免疫系統不能有效抗擊惡性細胞的情況下，仍可測量到細胞和體液的活性，但其活性不足以破壞腫瘤細胞。目前有效的方法是分離出由患者的免疫應答產生的抗體，以適當的方法復制該抗體，并用于治療。這樣，例如從患有肺癌、食道癌、和結腸癌的病人中產生的抗體被分離出來，并可從這些抗體衍生出人的單克隆抗體，它們可以，例如，直接影響腫瘤細胞的分化和生長。

細胞凋亡是漸進的細胞死亡，是細胞的自毀，通過DNA破碎，細胞萎縮和內質網擴張，隨之是細胞破碎和形成膜結合囊泡或凋亡體而完成。凋亡，細胞死亡的生理形式，保證了快速干凈地清除不需要的細胞，而不會引發炎癥過程或組織創傷，如在壞死的情況下發生的。在病理條件下，細胞凋亡還可用于除去惡性細胞，如癌癥前體細胞。它可通過各種不同的刺激引發，如通過細胞毒性T-淋巴細胞或細胞因子，如腫瘤壞死因子、糖皮質激素類以及抗體。凋亡是真核細胞死亡的最經常原因，且在胚胎形成、變態和組織萎縮時發生。細胞表面的凋亡受體，如NGF/TNF族受體，主要在淋巴細胞上表達，但也可在各種其它細胞類型中找到，因此它們不適于治療癌癥。特別是，這些受體的配體和抗體在體內試驗中可導致肝損傷。因此，具有凋亡功能的特定腫瘤受體尤其重要。

發明內容