[發(fā)明專利]O-對甲氧苯基-N，N-二芐基酪氨酸乙酯及合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910153224.5
• 申請日: 2009-10-29
• 公開（公告）號: CN101696174A
• 公開（公告）日: 2010-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 夏敏;華允宇;韓益豐
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江理工大學
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/16;B01J31/04;B01J27/055
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 林懷禹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成與藥物中間體制備方法，尤其是涉及有機合成與藥物中間體制備O-對甲氧苯基-N，N-二芐基酪氨酸乙酯及合成方法，所得化合物可進一步開發(fā)用于L-左旋甲狀腺素鈉的合成。

背景技術(shù)

L-左旋甲狀腺素鈉(L-Thyroxine，L-T₄，結(jié)構(gòu)式如下圖所示)是由美國諾華公司旗下Sando公司與MOVA制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)、并于2004年6月經(jīng)美國FDA批準上市的治療甲狀腺各類病癥的特效藥，這包括甲狀腺腫大、克汀病、甲狀腺功能病態(tài)綜合癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能衰退、甲狀腺炎和甲狀腺癌等。L-T₄在體內(nèi)可代謝為甲狀腺的同源合成激素L-T₃，因此長期服用后不產(chǎn)生嚴重的毒副作用，是治療各類甲狀腺疾病的首選藥物。

(L-Thyroxine，L-T₄)

在該藥物的合成步驟中，一般需經(jīng)歷L-酪氨酸的雙官能團保護(即氨基與羧基的保護)、偶聯(lián)形成二芳醚中間體、碘化、去保護、成鹽等過程。盡管這些步驟的次序可以有先后的變化，但其中形成二芳醚的反應(yīng)是最為關(guān)鍵的一步。目前，合成L-Thyroxine的已知路線和方法主要有以下幾條：

(1)Tetrahedron?Lett.，1998，39，2937.

此法中的偶聯(lián)步驟采用價格極為昂貴的對甲氧基苯硼酸為偶聯(lián)組份，且乙酸銅需要使用化學計量的用量，三乙胺需要大為過量(5倍量)，反應(yīng)需要至少進行18小時。顯然，此路線的成本高，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)J.Chem.Soc.，1949，3424.

此路線中二芳醚中間體需要經(jīng)歷兩步反應(yīng)才能獲得。為了提高中間體上形成的OTs基團的離去能力，在酪氨酸底物上增加了兩個強吸電子的硝基，而這兩個基團的引入?yún)s給L-Thyroxine的合成帶來了繁瑣的后續(xù)步驟。

(3)J.Am.Chem.Soc.，1959，81，871；Tetrahedron?Lett.，1997，38，6965.

此路線中偶聯(lián)生成二芳醚一步的產(chǎn)率雖然很高，但偶聯(lián)組份是化學性質(zhì)不穩(wěn)定的螺狀環(huán)丙烷，其制備不僅步驟冗長，而且還需要使用價格昂貴并毒性較大的氧化劑和碘化劑，因此也是一條無法實現(xiàn)工業(yè)化的路線。

(4)US?Patent?2889364；2889363；5917087.

這是已知合成L-Thyroxine路線中最簡捷的一條，但在生成二芳醚的偶聯(lián)步驟中存在著一些不利于大規(guī)模生產(chǎn)的安全與效率問題，例如需要使用高壓的液態(tài)空氣、反應(yīng)時間需要至少24小時，且產(chǎn)率只有41％。

由此可見，現(xiàn)有合成L-Thyroxine路線中關(guān)鍵性的偶聯(lián)一步尚存在許多值得進一步提高和改進之處。O-對甲氧苯基-N，N-二芐基酪氨酸乙酯(結(jié)構(gòu)式如下圖所示)是本發(fā)明研制開發(fā)的用于制備L-Thyroxine的重要中間體，經(jīng)后續(xù)的碘化、去保護、成鹽后即可得到L-Thyroxine。

O-對甲氧苯基-N，N-二芐基酪氨酸乙酯

選擇雙芐基對L-酪氨酸上的氨基進行保護的目的在于后續(xù)去保護時較為容易，同時與偶合組份發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)時不會引起產(chǎn)物手性中心的消旋化。

Ullmann反應(yīng)是制備二芳醚的重要方法之一，但經(jīng)典的Ullmann反應(yīng)是芳鹵與酚鹽在銅粉作用下于250～300℃高溫下發(fā)生偶聯(lián)，不僅條件苛刻，而且需要使用等化學計量或過量的銅粉，使得大規(guī)模生產(chǎn)面臨巨大的環(huán)境壓力，同時許多官能團因無法耐受如此高溫條件而導致反應(yīng)副產(chǎn)物較多，主產(chǎn)物收率低下。近年來人們進行了大量的研究以改善該反應(yīng)，現(xiàn)在已可實現(xiàn)催化計量下的銅源促進的該反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)推動該反應(yīng)有效進行的主要因素是配體的種類與性質(zhì)，以及縛酸劑的品種與性質(zhì)。此外，反應(yīng)溫度、反應(yīng)介質(zhì)、偶聯(lián)組份及銅源的種類等對該反應(yīng)也有一定的影響。因此，本發(fā)明采用Ullmann反應(yīng)，以對溴苯甲醚為偶聯(lián)組份、N，N-二芐基酪氨酸乙酯為底物、N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽為配體，在五水硫酸銅或一水乙酸銅催化下，用磷酸鉀為縛酸劑，以中等的化學產(chǎn)率和良好的光學純度制備合成L-Thyroxine的重要中間體O-對甲氧苯基-N，N-二芐基酪氨酸乙酯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的二芳醚化合物，即O-對甲氧苯基-N，N-二芐基酪氨酸乙酯，它可用于L-Thyroxine的制備。

本發(fā)明的目的之二在于提供一種上述化合物的制備方法。

為達到上述目的，本發(fā)明的反應(yīng)機理如下：