[發明專利]6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺MEK抑制劑

無效

• 申請號: 200910146822.X
• 申請日: 2009-06-15
• 公開（公告）號: CN102134218A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 校登明;王世新;祝力;梁志
• 申請（專利權）人: 凱美隆(北京)藥業技術有限公司
• 主分類號: C07D213/76
• 分類號: C07D213/76;C07D409/12;A61K31/4412;A61K31/4436;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛

1.由式I表示的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥，

式I

其中

R₀為H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆環烯基或C₂-C₆炔基；其中所述烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基基團任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、羥基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基組成的組，并且所述C₃-C₆環烷基中的一個或兩個成環碳原子被任選獨立地替換為O、N或S；

R₁為H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆環烯基或C₂-C₆炔基；其中所述烷氧基、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基基團任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、羥基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基組成的組，或者

R₁為五元或六元的飽和雜環基、不飽和雜環基或芳香雜環基，其中，所述雜環基含有1-5個雜原子，所述雜原子獨立地選自由O、N和S組成的組，并且所述雜環基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、羥基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基組成的組；或

R₁為-CH₂X，其中X表示式II的基團：

式II

其中

Y₁和Y₂可相同或不同，各自表示單鍵、-CO-、-COO、-O-、-OCO-、-NR_a或-SO₂-；

Y₃表示可被1-3個由Z表示的基團取代的C_1-5烷基；

Z可相同或不同，并表示可任選地被一個或多個取代基取代的C_1-5烷基、鹵素原子、氧代基團、-OR_a、-COOR_a、-COOCOR_a、-CO-鹵素原子、-OCOR_a、-CONR_aR_b、-SR_a、-SO₂R_a、-NR_aR_b、-NR_aCOR_b、NR_aSO₂R_b、-SO₂NR_aR_b、單環雜環的基團或雙環的雜環基或單環或雙環的雜芳基，所述取代基選自由C_1-5烷基基團、-OR_a和NR_aR_b組成的組；所述各個烷基可被羥基、C_1-5烷氧基或氨基取代；除氧代基團和鹵素外，上述取代基可相互連接而形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基可具有一個或多個取代基，所述取代基選自由-OR_a、NR_aR_b和可被-OR_a取代的C_1-5烷基組成的組；

R^a和R_b可相同或不同，各自表示氫原子或可被1-3個取代基取代的C_1-5烷基基團，所述取代基選自由羥基、C_1-5烷氧基和氨基組成的組；

式II中使用的符號“●”表示連接位點；

當X＝C時，R₂為H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆環烯基或C₂-C₆炔基；其中所述烷氧基、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、羥基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基組成的組，或者R₂為五元或六元的飽和雜環基、不飽和雜環基或芳香雜環基，其中，所述雜環基具有1-5個雜原子，所述雜原子選自O、N和S組成的組，其中所述雜環基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、羥基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基組成的組；或

當X＝N時，R₂不存在；和

R₃選自由三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環烷基、C₃-C₁₀環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基組成的組，其中各個烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基為未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或具有1-3個取代基的取代苯基，所述取代苯基的取代基獨立地選自氫、羥基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基；

R₄、R₅、R₆、R₇和R₈獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、SR₉、OR₉、C(O)R₉、NR₁₀C(O)OR₁₂、OC(O)R₉、NR₁₀S(O)_jR₁₂、S(O)_jNR₉R₁₀、S(O)_jNR₁₀C(O)R₉、C(O)NR₁₀S(O)_jR₁₂、S(O)_jR₁₂、NR₁₀C(O)R₉、C(O)NR₉R₁₀、NR₁₁C(O)NR₉R₁₀、NR₁₁C(NCN)NR₉R₁₀、NR₉R₁₀以及C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環烷基、C₃-C₁₀環烷基烷基、S(O)_j(C₁-C₆烷基)、S(O)_j(CR₁₀R₁₁)_m-芳基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、O(CR₁₀R₁₀)_m-芳基、NR₁₀(CR₁₀R₁₁)_m-芳基、O(CR₁₀R₁₁)_m-雜芳基、NR₁₀(CR₁₀R₁₁)_m-雜芳基、O(CR₁₀R₁₁)_m-雜環基、NR₁₀(CR₁₀R₁₁)_m-雜環基和S(C₁-C₂烷基)，上述基團任選被1-5個氟原子取代；

R₉選自由氫、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環烷基、C₃-C₁₀環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基組成的組，其中各個烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基為未取代或被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C₁-C₄烷基、羥基和氨基組成的組；

R₁₀選自氫或C₁-C₆烷基，其中烷基可以是未被取代或被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C₁-C₄烷基、羥基和氨基組成的組；或者

R₉和R₁₀可和與其相連的原子一起形成4-10元的雜芳環或雜環，其中所述各個環為未被取代或被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C₁-C₄烷基、羥基和氨基組成的組；

R₁₁選自氫或C₁-C₆烷基，其中烷基可以是未被取代或被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C₁-C₄烷基、羥基和氨基組成的組；或者

R₁₀、R₁₁和與其相連的原子一起形成4-10元的碳環、雜芳環或雜環，各個環為未取代或被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C₁-C₄烷基、羥基和氨基組成的組；

R₁₂選自由三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基組成的組，其中各個烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基為未取代或被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C₁-C₄烷基、羥基和氨基組成的組；

m為0、1、2、3、4或5，和

j為1或2；且X為C或N。