[發明專利]依氟鳥氨酸前藥和偶合物及其使用方法

無效

• 申請號: 200910143652.X
• 申請日: 2009-05-31
• 公開（公告）號: CN101898978A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 徐鋒
• 申請（專利權）人: 徐鋒
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07F9/24;C07C229/26;A61K31/664;A61K31/621;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京銳思知識產權代理事務所(普通合伙) 11341
• 代理人: 李濤;張志德

技術領域

本發明涉及依氟鳥氨酸前藥和偶合物及其使用方法。

背景技術

癌癥，也稱作惡性腫瘤，是以細胞的異常生長為特征的一類強增殖性疾病，這種異常生長表現為不受控制的細胞分裂、入侵和相鄰組織的破壞，并且有時會轉移至體內的其他部位。存在100多種癌癥，包括乳腺癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌和淋巴癌。癌癥能感染各年齡段的人，甚至是胎兒，但患上大多數癌癥的風險隨著年齡而增加。癌癥能感染所有的動物。

癌癥受到多重分子機制的影響。由于各病狀的復雜特性，用單一藥劑進行治療通常只能取得有限的成功。因此，聯合給藥通常被用于癌癥的治療中。據報道，給藥的藥劑數量和諸如急性淋巴細胞性白血病和轉移性結直腸癌的癌癥的治愈率之間存在很強的相關性(Frei，et?al.，Clin.Cancer?Res.1998，4，2027-2037；Fi?sher，M.D.Clin.Colo直腸Cancer?2001，1(2)，85-86)。

α-雙氟甲基鳥氨酸(DFMO)或2-(雙氟甲基)-DL-鳥氨酸，也被稱為依氟鳥氨酸，是鳥氨酸脫羧酶(ODC)的抑制劑，限制多元胺的生物合成路徑的速率。作為這種多元胺合成抑制的結果是，這種化合物能有效預防很多器官系統中癌癥的形成，抑制癌的生長，并且能降低腫瘤的尺寸。它還與其他抗腫瘤藥劑具有協同增效作用。

發明內容

一方面，本發明提供了一種用于治療或預防癌癥的化合物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分與第二部分共價連接，其中所述第一部分是依氟鳥氨酸或依氟鳥氨酸的類似物或衍生物，所述第二部分是非甾族消炎藥(NSAID)。在一些具體實施方案中，所述第一部分是依氟鳥氨酸。在一些具體實施方案中，所述第二部分選自阿司匹林、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿莫西普林(amoxiprin)、氨基安替比林、阿扎丙宗、貝諾酯、溴芬那酸、膽堿和水楊酸鎂、水楊酸膽堿、塞來昔布、氯非宗、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鈉與米索前列醇、雙氟苯水楊酸、曲噁昔康、氯諾昔康、美洛昔康、替諾昔康、乙柳酰胺、依托度酸、非諾洛芬鈣、菲斯胺(faislamine)、氟比洛芬、氟滅酸、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、阿明洛芬、咔洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、氟諾洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、酮保泰松、洛索洛芬、水楊酸鎂、甲氯芬那酸鈉、安乃近、布他酮、羥保泰松、非那宗、苯磺唑酮、甲滅酸、美洛昔康、水楊酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生鈉、萘丁美酮、噁丙嗪、奧沙美辛、保泰松、丙谷美辛、吡羅昔康、吡洛芬、舒洛芬、羅非昔布、雙水楊酯、水楊酸水楊酯、水楊酰胺、水楊酸鈉、舒林酸、噻洛芬酸、托滅酸、托美汀鈉和伐地考昔的組。在一些具體實施方案中，所述NSAID是舒林酸。在一些具體實施方案中，所述NSAID是阿司匹林。在一些具體實施方案中，所述第一和第二部分是通過共價鍵連接的，所述共價鍵選自酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵、氨基甲酸酯鍵、碳酸酯鍵、硫酯鍵、酰氧基氨基甲酸酯鍵、酰氧基碳酸酯鍵、酰氧基硫代氨基甲酸酯鍵、磷酸酯鍵、氨基磷酸酯鍵和酰氧基磷酸酯鍵的組。在一些具體實施方案中，所述化合物進一步包括將第一部分與第二部分共價連接的連接基。在一些具體實施方案中，所述連接基是生理學上不穩定的。在一些具體實施方案中，所述癌癥是腎上腺皮質癌、肛門癌、再生障礙性貧血、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、腦癌、中樞神經系統(CNS)癌、周圍神經系統(PNS)癌、乳腺癌、宮頸癌、兒童非霍奇金淋巴瘤、結腸和直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤文腫瘤族(如尤文肉瘤)、眼癌、膽囊癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、卡波氏肉瘤、腎癌、喉和下咽癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、兒童白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓系白血病、肝癌、肺癌、肺類癌、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、惡性間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾病、鼻腔和副鼻竇癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液管癌癥、肉瘤、黑素性皮膚癌、非黑素性皮膚癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、子宮癌(如子宮肉瘤)、移行細胞癌、睪丸鞘膜癌、外陰癌、間皮瘤、鱗狀細胞或表皮樣癌、支氣管腺瘤、絨毛膜上皮癌、頭脖癌、畸胎癌、或原發性巨球蛋白血癥。在一些具體實施方案中，所述癌癥是Ki-ras依賴性癌癥。在一些具體實施方案中，所述化合物進一步包括離子或共價地連接到所述化合物的第一部分或第二部分的第三部分。在一些具體實施方案中，所述化合物可與至少一種其他治療性藥劑聯用。在一些具體實施方案中，所述其他治療性藥劑是抗癌烷基化劑、抗癌代謝拮抗劑、抗癌抗生素、來源于植物的抗癌藥劑、抗癌有機鉑化物、抗癌喜樹堿衍生物、抗癌酪胺酸激活酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物反應調節劑、荷爾蒙抗腫瘤藥劑、血管生成抑制劑、促分化藥物、或其藥學上可接受的鹽。在一些具體實施方案中，化合物可與外科手術、放射治療、化學療法、基因治療、RNA治療、輔助治療、免疫療法、納米治療或其組合聯合使用。