[發明專利]香葉木素化合物、它們的制備方法和包含它們的藥物組合物

有效

• 申請號: 200910132429.5
• 申請日: 2009-03-27
• 公開（公告）號: CN101550124A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: M·維日比茨基;M-F·鮑薩德;T·韋伯朗;P·桑塞爾維斯特里-莫雷;A·呂潘;J·佩桑;F·勒富隆
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07H17/07;C07H15/26;A61K31/352;A61K31/7048;A61P9/14;A61P9/12;A61P9/10;A61P29/00;A61P3/00;A61P37/00;A61P17/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;賈士聰

技術領域

本發明涉及新的香葉木素化合物、它們的制備方法和包含它們的藥物 組合物。

背景技術

在專利說明書EP?0?709?383中已描述了香葉木素化合物及其在治療靜 脈功能不全中的活性。

本發明的化合物是粘附分子抑制劑、NADPH氧化酶抑制劑和抗血小 板凝集劑。

在慢性靜脈疾病的治療中白細胞粘附抑制特性和NADPH氧化酶抑制 特性是重要的，因為在該病狀中已廣泛報道了涉及白細胞浸潤的下肢微循 環網絡的炎癥(Verbeuren?TJ，Bouskela?E，Cohen?RA等，粘附分子的調節： 治療慢性靜脈功能不全的新靶標(Regulation?of?adhesion?molecules：anew target?for?the?treatment?of?chronic?venous?insufficiency)，2000， Microcirculation，7，S41-S48)。

本發明的化合物的血小板凝集抑制特性表明本發明的化合物不僅在預 防和治療靜脈和動脈血栓形成中而且在治療慢性靜脈疾病(其中血小板可 被炎癥介質活化)中或者在患有血栓形成后綜合征的患者中具有抗血栓形 成潛能。

已證明在慢性靜脈疾病中存在毛細血管/小靜脈微血管病。這種微血管 病是由靜脈高血壓引起的，并且導致伴有毛細血管/小靜脈過濾(通透性過 高)的問題，并因此導致微-水腫(Barbier等，微循環和流變學 (Microcirculation?and?rheology)，1994，Presse?med.23，213-224)。大量研究 已顯示在與粘附分子循環水平增加相關的靜脈高血壓中涉及內皮細胞活化 (Saharay?M，Shields?DA，Georgiannos?SN等，慢性靜脈疾病患者的內皮活 化(Endothelial?activation?in?patients?with?chronic?venous?disease)，1998，Eur J?Vasc?Surg，15，342-349；Verbeuren?TJ，Bouskela?E，Cohen?RA等，粘附 分子的調節：治療慢性靜脈功能不全的新靶標，2000，Microcirculation，7， S41-S48)。

本發明的化合物不僅具有抗炎活性，而且具有抗通透性過高的活性。

另外，還證實在慢性靜脈疾病中自由基增加并因此導致NADPH氧化 酶的活化。認為這種氧化應激與內皮細胞活化和白細胞浸潤有關 (Glowinski?J和Glowinski?S，曲張靜脈壁產生反應性氧代謝物(Generation of?reactive?oxygen?metabolites?by?the?varicose?vein?wall)，2002，Eur.J.Vasc. Endovasc.Surg.，23，5550-555)。

內皮細胞浸潤與粘附分子和NADPH氧化酶的誘導已在許多血管病變 中得到證實(Bedard?K和Krause?KH，產生ROS的氧化酶的NOX家族： 生理學和病理生理學(The?NOX?family?of?ROS-generating?oxidases： Physiology?andpathophysiology)，2007，Physiol.Rev.87，245-313)。

因此，本發明的化合物可用于預防或治療靜脈疾病、尤其是慢性靜脈 疾病的所有階段(疼痛、毛細血管擴張、靜脈曲張、水腫、營養障礙、潰瘍)， 也可用于預防或治療血栓形成后綜合征、與糖尿病相關的血管并發癥、高 血壓、動脈粥樣硬化、炎癥、與肥胖相關的代謝綜合征、與肥胖相關的血 管并發癥、心絞痛、下肢動脈炎或腦血管意外，用于愈合慢性傷口，主要 包括靜脈性或混合性腿潰瘍和糖尿病足，用于治療或預防痔發作，用于治 療或預防壓力性潰瘍以及用于治療多發性硬化。

發明內容

更具體而言，本發明涉及式(I)化合物：

其中R₁、R₂和R₃可以相同或不同，各自代表氫原子或式(A)的基團：