[發明專利]具有高活性的四環蒽醌類抗生素的衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 200910131855.7
• 申請日: 2009-04-09
• 公開（公告）號: CN101555264A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 張和勝;霍愛紅;孫福亮;李振重
• 申請（專利權）人: 天津和美生物技術有限公司
• 主分類號: C07H19/04
• 分類號: C07H19/04;C07H19/044;C07H1/00;A61K31/7056;A61K31/706;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司
• 代理人: 龐學欣

一、技術領域

本發明涉及具有抗癌活性的四環蒽醌類抗生素的衍生物、其制備方法和在制備成治療腫 瘤或癌癥的藥物中的應用。

二、技術背景

四環蒽醌類抗生素是使用非常廣泛的抗癌藥物，尤其是阿霉素(Doxorubicin)和柔紅霉 素(Daunorubicin)。阿霉素對許多實體瘤有顯著療效，其中包括：肝癌、胃癌、乳腺癌、肺 癌、卵巢癌和多種血癌；柔紅霉素是用于治療白血病的最有效藥物之一。然而，由于其嚴重 的骨髓抑制、心臟毒性以及消化道不良反應等副作用，使它們的臨床使用受到一定限制。到 目前為止，已從自然界分離出或人工合成出許多它們的衍生物，試圖找到具有高活性低毒性 的新一代抗癌藥。Attila?A.Nagy等合成的阿霉素衍生物2-吡咯啉基阿霉素(AN-201)在細胞 水平的活性是阿霉素的300-1000倍，但由于AN-201毒性太大，在小鼠移植瘤病理模型上 最高耐受劑量下沒有觀察到抗腫瘤活性。

三、發明內容

本發明涉及具有抗癌活性的四環蒽醌類抗生素的衍生物。本發明所提供的四環蒽醌類抗 生素的衍生物在細胞水平具有與阿霉素、柔紅霉素等已知藥物相當，甚至更高的活性，同時 在動物體上具有比阿霉素、柔紅霉素更好的耐受性。

相應的，本發明涉及式(I)所示的化合物及其鹽或溶劑化物：

其中：

R¹表示H、C_1-4烴基或OC_1-4烴基；

R²表示H或OR⁶，其中R⁶表示H、C(O)R⁸、肽鏈、C(O)NH₂、C(O)NR⁸R⁹、C(O)Ar-R²⁷、 C(O)(C_2-4烴亞基)COOH或式(II)所示化合物；R⁸、R⁹分別表示H、C_1-6烴基或NR⁸R⁹一起表 示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啡啉-1-基；Ar表示芳香環或芳香雜環；R²⁷表示0-5個相同 或不同的F、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6烴基、OC_1-6烴基、OC(O) C_1-6烴基、C(O)OC_1-6烴基、SC_1-6烴基、S(O)C_1-6烴基或S(O)₂C_1-6烴基；肽鏈表示單個 天然氨基酸、單個非天然氨基酸或由2～4個天然氨基酸或/和非天然氨基酸組成的肽鏈；

W表示O或NH；

R³表示H、F、OC_1-4烴基或C_1-4烴基；

R⁴表示H、F、C_1-4烴基或OR⁷，其中R⁷表示H、2-吡喃基或R⁶；

R⁵表示式(III)所示化合物、式(IV)所示化合物、式(V)所示化合物或順丁烯酰 亞胺基，

其中n表示1或2；

X和Y分別表示C＝O或CR²¹R²²；

Q表示CH或N；