[發(fā)明專利]十四肽生長抑素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910131201.4
• 申請日: 2009-04-09
• 公開（公告）號: CN101508724A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳永平;劉留;王思回;劉純
• 申請（專利權(quán)）人: 吳永平
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61P1/04;A61P1/18;A61P7/04
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 魏忠暉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物的制備方法，具體地說，本發(fā)明是一種十四肽生長 抑素的制備方法。

背景技術(shù)

十四肽生長抑素是有十四個氨基酸殘基組成的、具有生物活性的多 肽氨基酸產(chǎn)品。適用于急性胃潰瘍出血，糜爛和出血性胃炎所致的出血、 嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出血、胰膽和胃腸婁及急性胰腺炎的治療以及胰 脈術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防。

十四肽生長抑素具有以下的結(jié)構(gòu)式和結(jié)構(gòu)簡式：

中國專利申請第03128951.7號(申請日2003年05月29日，公開 日2004年12月08日)公開了一種生長抑素多肽的合成方法，該合成 方法將Wang樹脂為起始原料，以Fmoc保護(hù)的氨基酸為單體，逐個接 上氨基酸，用切肽試劑(TFA/EDT/H₂O/TIS)進(jìn)行切肽，加入乙醚沉淀粗 肽，在pH7.0-10.0，于15-35℃下，通空氣氧化，用C18柱進(jìn)行分離純 化。

但目前尚沒有發(fā)現(xiàn)專門用于提高十四肽生長抑素收率的制備方法 的文獻(xiàn)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種十四肽生長抑素的制備方法。

為了實現(xiàn)上述的發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種十四肽生長抑素的制備方法，采用以下步驟：

步驟A.分別制備中間體a、中間體b和中間體c；

Z-Phe-Phe-Trp-OH????中間體b

在中間體a的制備中，采用DCC及3-(二乙氧基磷?；?-1，2， 3，-苯并三嗪-4-酮作為縮合劑，

在中間體b的制備中，采用DCC作為縮合劑；

步驟B.中間體b，中間體c以疊氮基磷酸二苯脂作為縮合劑進(jìn)行 縮合，得到下述的中間體d：

步驟C.中間體a和中間體d以3-(二乙氧基磷?；?-1，2，3，- 苯并三嗪-4-酮作為縮合劑進(jìn)行縮合得到十四肽生長抑素。如式1所示。

?????????????????????????????????????????式1

在本發(fā)明中，具體采用以下方法制備中間體a：采用DMF，DCC及 3-(二乙氧基磷?；?-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作為縮合劑的條件下， 控制反應(yīng)溫度-20～30℃，反應(yīng)0.5～8小時。反應(yīng)完成后，加固體NaOH或 10％～30％的液體NaOH進(jìn)行皂化反應(yīng)，得到中間體a。如式2所示。

式2

在本發(fā)明中，具體采用以下方法制備中間體b：采用DCC，乙酸乙 酯或氯甲酸芐脂為溶劑，控制反應(yīng)溫度在0～40℃，反應(yīng)0.5～8小時，反 應(yīng)完成后，加固體NaOH或10％～30％的液體NaOH進(jìn)行皂化反應(yīng)，得 到中間體b。如式3所示。

Z-Phe-Phe-OH+Trp-OMe----------------------------

Z-Phe-Phe-Trp-OH????????????????????中間體b

?????????????????????????????????????????????式3

在本發(fā)明中，具體采用以下方法制備中間體c：采用DMF，DCM 或乙酸乙酯為溶劑，反應(yīng)溫度在0～30℃，反應(yīng)0.5～8小時，以下述兩種 化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得中間體c。如式4所示。

?????????????????????????????????????????式4

在本發(fā)明中，具體采用以下方法制備中間體d：中間體b和中間體 c以疊氮基磷酸二苯脂作為縮合劑；在DMF，DPPA，二氧六環(huán)和DCM 存在的條件下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20～40℃之間，反應(yīng)2～40小時，-10～30 ℃結(jié)晶，得中間體d。