[發(fā)明專利]十四肽生長抑素的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910131201.4
• 申請(qǐng)日: 2009-04-09
• 公開（公告）號(hào): CN101508724A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳永平;劉留;王思回;劉純
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吳永平
• 主分類號(hào): C07K7/08
• 分類號(hào): C07K7/08;A61P1/04;A61P1/18;A61P7/04
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 魏忠暉

1.一種十四肽生長抑素的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

A.分別制備中間體a、中間體b和中間體c；

中間體a

Z-Phe-Phe-Trp-OH????????????????中間體b

中間體c

采用DMF，DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4- 酮作為縮合劑的條件下，控制反應(yīng)溫度25℃，下述兩種化合物反應(yīng)0.5～8 小時(shí)，得到中間體a；

Boc-Ala-Gly-OH

采用DCC，乙酸乙酯或氯甲酸芐脂為溶劑，以Z-Phe-Phe-OH和 Trp-OMe兩種化合物為原料，控制反應(yīng)溫度在20℃，反應(yīng)0.5～8小時(shí)， 得到中間體b；

采用DMF，DCM或乙酸乙酯為溶劑，反應(yīng)溫度在30℃，反應(yīng)0.5～8 小時(shí)，以下述兩種化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得中間體c；

Fmoc-Cys-Ome????????化合物1

化合物2

B、中間體b、中間體c以疊氮基磷酸二苯脂作為縮合劑，在DMF， DPPA，二氧六環(huán)和DCM存在的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20 ℃，反應(yīng)2～40小時(shí)，得到下述的中間體d：

中間體d

C.中間體a和中間體d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并 三嗪-4-酮作為縮合劑，在DMF、二氧六環(huán)、乙醚、DCM、40％溴化氫 乙酸溶液或哌啶存在的條件下，在20℃進(jìn)行縮合反應(yīng)得到十四肽生長抑 素。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的十四肽生長抑素的制備方法，其特征在 于，采用以下方法制備中間體d：中間體b和中間體c以疊氮基磷酸二 苯脂作為縮合劑；在DMF，DPPA，二氧六環(huán)和DCM存在的條件下反應(yīng)， 反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)2～40小時(shí)，-10℃結(jié)晶，得中間體d。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的十四肽生長抑素的制備方法，其特征在 于：所述的步驟C中，中間體a和中間體d以3-(二乙氧基磷酰基)-1， 2，3，-苯并三嗪-4-酮或疊氮基磷酸二苯脂作為縮合劑，在DMF、二氧 六環(huán)、乙醚、DCM、40％溴化氫乙酸溶液或哌啶存在的條件下，在20 ℃反應(yīng)，用雙氧水或空氣氧化，經(jīng)真空干燥除去反應(yīng)體系中的溶劑，得 十四肽生長抑素。