[發明專利]咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 200910115002.4
• 申請日: 2009-03-05
• 公開（公告）號: CN101497567A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 張治針
• 申請（專利權）人: 張治針
• 主分類號: C07C67/03
• 分類號: C07C67/03;C07C67/08;C07C67/14;C07C69/732;C07C69/734;C07C69/73;A61P35/00
• 代理公司: 南昌新天下專利代理有限公司
• 代理人: 施秀瑾

1.結構式(1)的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法，

其中，m為0，1，2，3，4或5，

各R¹各自獨立地表示羥基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基，

L表示C₁-C₃烴基，

t為0，1，2，3或4，

各R²各自獨立地表示羥基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基，

包括以下反應步驟：

將結構式(2)的酸類化合物甲酯化，

其中X表示C₀-C₂烴基，生成結構式(3)的甲酯化物，

然后還原成結構式(4)的醇類化合物，

然后

(a)將結構式(4)的醇類化合物與結構式(5)的Meldrum′s酸反應，

生成結構式(6)的丙二酸單酯化合物，

所述結構式(4)的醇類化合物和結構式(5)的Meldrum′s酸溶于二氧雜環己烷中，95-110℃反應5-6小時，冷卻至室溫后反應物經柱層析分離純化即得結構式(6)的丙二酸單酯化合物；所述結構式(4)的醇類化合物、結構式(5)的Meldrum′s酸和二氧雜環己烷的用量比為1.4-2.0(mmol)∶1.0(mmol)∶2-4(mL)；

最后與結構式(7)的醛類化合物反應；結構式(6)的丙二酸單酯化合物和結構式(7)的醛類化合物溶于吡啶中，再加入哌啶，室溫下攪拌36-48小時后，反應物經柱層析分離純化即得結構式(1)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結構式(6)的丙二酸單酯化合物、結構式(7)的醛類化合物、吡啶和哌啶的用量比為1.0(mmol)∶1.3-1.6(mmol)∶1.0-1.2(mL)∶0.1-0.12(mL)；

或

(b)在N，N-羰基二咪唑和1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一烯-7催化下，將結構式(4)的醇類化合物與結構式(8)的酸類化合物反應

。

2.按照權利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于，結構式(2)的酸類化合物溶于無水甲醇中，在零度條件下逐漸加入亞硫酰氯攪拌10-15分鐘后，在室溫下放置7-8小時并不停攪拌，反應物經柱層析分離純化即得結構式(3)的甲酯化物；所述結構式(2)酸類化合物、亞硫酰氯和甲醇的用量比為1.0(mmol)∶1.2-1.3(mmol)∶2-4(mL)。

3.按照權利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于，結構式(3)的甲酯化物溶于無水四氫呋喃中，逐步加入四氫鋁化鋰，室溫放置9-10小時并不停攪拌，反應物經柱層析分離純化即得結構式(4)的醇類化合物；所述結構式(3)的甲酯化合物、四氫鋁?化鋰和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol)∶2.0-3.0(mmol)∶10-12(mL)。

4.按照權利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于：結構式(8)的酸類化合物溶于四氫呋喃中，加入N，N-羰基二咪唑，通入氬氣，40-45℃攪拌反應15-20分鐘后，再加入結構式(4)的醇類化合物和1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一烯-7的四氫呋喃溶液，混合物繼續在40-45℃下反應20-24小時，反應物經柱層析分離純化即得結構式(1)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結構式(8)的酸類化合物、結構式(4)的醇類化合物、N，N-羰基二咪唑、1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一烯-7和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol)∶1.1-1.2(mmol)∶1.4-1.6(mmol)∶1.1-1.3(mmol)∶10-12(mL)。

5.按照權利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法，其特征在于，所述的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物是結構式(10)的咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯，

經過以下反應步驟制備：

(1)3，4-二羥基苯乙酸甲酯的制備：將3，4-二羥基苯乙酸溶于無水甲醇中，在0℃條件下逐漸加入亞硫酰氯并攪拌15分鐘后，在室溫下放置7-8小時并不停攪拌；反應物經硅膠柱層析用環己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶劑洗脫，將含有3，4-二羥基苯乙酸甲酯的洗脫液合并后回收溶劑得到3，4-二羥基苯乙酸甲酯；所述3，4-二羥基苯乙酸、亞硫酰氯和甲醇的用量比為1.0(mmol)∶1.2-1.3(mmol)∶2-4(mL)；

(2)3，4-二羥基苯乙醇的制備：將所述步驟(1)制得的3，4-二羥基苯乙酸甲酯溶于無水四氫呋喃中，逐步加入四氫鋁化鋰后，在室溫下反應9-10小時并不停攪拌；反應物倒入5％鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次；合并后的乙酸乙酯萃取液經無水硫酸鈉脫水后回收溶劑得乙酸乙酯萃取物；乙酸乙酯萃取物經硅膠柱層析，用環己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合溶劑洗脫，將含有3，4-二羥基苯乙醇的洗脫液合并后回收溶劑得到3，4-二羥基苯乙醇；所述3，4-二羥基苯乙酸甲酯、四氫鋁化鋰和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol)∶2.0-3.0(mmol)∶10-12(mL)；

(3)丙二酸3，4-二羥基苯乙醇單酯的制備：將Meldrum′s酸、所述步驟(2)制得的3，4-二羥基苯乙醇和二氧雜環己烷的混合物在95-110℃條件下加熱回流56小時后冷卻至室溫；減壓回收溶劑，殘留物經大孔吸附樹脂柱層析，用30％乙醇洗脫，得倒丙二酸3，4-二羥基苯乙醇單酯；所述3，4-二羥基苯乙醇、Meldrum′s酸和二氧雜環己烷的用量比為1.4-2.0(mmol)∶1.0(mmol)∶2-4(mL)；?

(4)咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯的制備：將所述步驟(3)制得的丙二酸3，4-二羥基苯乙醇單酯和3，4-二羥基苯甲醛溶于吡啶中，再加入哌啶(20mL)，其混合物在室溫下不停攪拌反應36-48小時；反應物減壓回收溶劑，其殘留物溶解于乙酸乙酯中，分別用5％鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥過夜；減壓回收乙酸乙酯得咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯粗品，該粗品經大孔吸附樹脂柱層析，用65％乙醇洗脫，得到咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯純品。?