[發(fā)明專利]1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910111977.X
• 申請(qǐng)日: 2009-06-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101921247A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝開(kāi)書(shū);謝開(kāi)智;李運(yùn)曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 謝開(kāi)書(shū)
• 主分類號(hào): C07D295/185
• 分類號(hào): C07D295/185;A61K31/496;A61P9/00
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司 35208
• 代理人: 王義星

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見(jiàn)病，即使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50％以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理！全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬(wàn)人，居各種死因首位。心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號(hào)殺手，也是人們健康的“無(wú)聲兇煞”！

心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多”-“四高一多”的特點(diǎn)，心腦血管疾病是目前第一位的死亡病因，是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，選擇有效而安全的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一類新的、對(duì)心腦血管疾病有治療作用的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制備方法及其藥理學(xué)接受的鹽，以及制備方法。

本發(fā)明提供的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物具有如下結(jié)構(gòu)式(I)：

以及藥學(xué)上可接受的鹽等。

目前很多的血管擴(kuò)張劑的藥效及副作用有待改善，本發(fā)明者對(duì)血管擴(kuò)張劑進(jìn)行了研究，得到了成果，前面所述的一般通式(I)所表示的新化合物1-(肉桂酰基)-4-環(huán)戊基酰胺哌嗪置換的藥學(xué)上可接受的鹽是對(duì)腦、末梢、冠狀血管的優(yōu)秀擴(kuò)張劑，本發(fā)明在醫(yī)學(xué)上非常有效。

本發(fā)明在制備步驟中，哌嗪的用量和肉桂酸酰氯的當(dāng)量比不少于1當(dāng)量以上，哌嗪最好為2-3個(gè)當(dāng)量。使用的有機(jī)溶媒如水、乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。室溫至回流反應(yīng)，最好回流。

本發(fā)明前面所述的通式(I)所表示的藥學(xué)上可接受的鹽如：硝酸、硫酸、溴化氫、碘化氫、磷酸等形成的鹽或者馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、草酸酒、石酸等有機(jī)酸形成的鹽。最好是馬來(lái)酸鹽和富馬酸鹽。

本發(fā)明前面所述的通式(I)的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及制備方法。

本發(fā)明的通式(I)的制備，2-氯-N-環(huán)戊基乙酰胺與肉桂酸哌嗪物的反應(yīng)其用量不少于1當(dāng)量以上，最好是1.01～1.3當(dāng)量在無(wú)水溶媒中反應(yīng)。

本發(fā)明使用的有機(jī)溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本發(fā)明所使用的脫酸劑如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。反應(yīng)溫度為室溫至回流，最好是室溫。

合成路線如下：

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明所提供的化合物(I)及其制備方法不使用有毒的有機(jī)溶劑，所用低毒或無(wú)毒溶劑均可回收利用，也不使用其他對(duì)環(huán)境不友好的試劑。該化合物對(duì)心腦血管疾病治療作用。

具體實(shí)施方式：

下面結(jié)合具體實(shí)施例子，進(jìn)一步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。

實(shí)施例1

肉桂酰氯的制備

將9克肉桂酸和50毫升二氯甲烷混合，加入0.02毫升二甲基甲酰胺，冰浴下0-5℃，滴加7克二氯亞砜和50毫升二氯甲烷混合物，加畢，冰浴下反應(yīng)1小時(shí)，室溫反應(yīng)6小時(shí)，常壓下蒸餾二氯甲烷至干，得產(chǎn)物9.5克，備用。

實(shí)施例2

肉桂酰哌嗪的制備

將15克無(wú)水哌嗪加入到50毫升二氯甲烷中，清，冰浴，控制內(nèi)溫0-5℃，滴加由9.5克肉桂酰氯和50毫升二氯甲烷配成的溶液，加畢，冰浴下反應(yīng)1小時(shí)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，有固體物析出，冰浴降溫至0℃，加入50毫升水?dāng)嚢瑁?0分鐘后，清，分出有機(jī)層，再用水50毫升洗有機(jī)層，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥12小時(shí)，減壓回收二氯甲烷至干，得一油狀物肉桂酰哌嗪10.2克，備用。

實(shí)施例3

2-氯-N-哌啶基乙酰胺制備

將哌啶17克、甲苯60毫升混合，攪拌下將氯乙酰氯18克與甲苯120毫升滴加完畢，室溫反應(yīng)一小時(shí)，濾出固體，濾液濃縮至干，得到淺黃色油2-氯-N-哌啶基乙酰胺12.7克，128-131℃/6mmHg。

實(shí)施例4

1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制備