[發明專利]甘草次酸、甘草酸在制備預防或治療肺纖維化藥物中的應用

有效

• 申請號: 200910111974.6
• 申請日: 2009-06-12
• 公開（公告）號: CN101919870A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 張魯榕;張緯建;楊善民;許建華
• 申請（專利權）人: 張魯榕
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/56;A61P1/16;A23L1/29;A23L1/30
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司 35208
• 代理人: 王義星

技術領域

本發明涉及甘草次酸、甘草酸在制備預防或治療肺纖維化藥物中的應用。

背景技術

肺纖維化(pulmonary?fibrosis，PF)是一種以彌漫性肺炎和肺泡結構紊亂并最終導致肺間質纖維化為特征的疾病，是一類臨床上稱為間質性肺病共有的一種嚴重的病理特征。間質性肺病可包括原發于肺的、伴隨系統性風濕性病發生的、藥物或者放射等治療引起的、伴隨環境或職業發生、伴隨肺血管發生、肺泡淤積性疾病和遺傳性疾病等七大類。按其發病原因可以分成特發性和繼發性兩類。其共同的特征是先由各種原因所致的炎癥損傷正常的肺泡結構，即產生肺泡炎；代之以膠原疤痕組織累積修復該損傷，即產生纖維化而使肺組織逐漸喪失正常呼吸功能，產生呼吸困難、缺氧等癥狀，最終導致呼吸衰竭。各種原因引起的肺纖維化尤其是特發性的肺纖維化近年來其發病率呈不斷上升的趨勢。確診后平均生存時間僅2～3年，5年病死率高達65％。

目前認為，肺泡炎可能自限或經治療而好轉或痊愈，但在急性炎癥基礎上發展的組織纖維化，此階段即無法逆轉，甚至繼續發展。故而延緩或阻止纖維化的發展，是治療肺纖維化的重點。肺纖維化目前常用的治療是長期使用糖皮質激素，但常常只能緩解癥狀，對于生存延長沒有影響。而長期大量的口服糖皮質激素將帶來嚴重的副作用，病人可能出現高血壓、糖尿病、胃潰瘍、股骨頭壞死等嚴重并發癥，也可能因為免疫力低下而并發嚴重的肺部或全身感染而死亡。

另一方面，近年來由于肺癌，食道癌的發病率較高，放射治療已經成為成為這些腫瘤治療的重要手段，然而放射線常不可避免地引起急性放射性肺損傷，進而過渡到慢性纖維化。此副作用大大制約了胸部腫瘤的放射治療劑量和療程，影響治療的效果。且一旦發生放射性肺纖維化就很難逆轉，目前尚無明確療效的藥物，反而使腫瘤病人產生的新醫源性疾病，甚至成為其死因。

甘草次酸、甘草酸是甘草中最重要的有效成分，其中甘草酸在體內可代謝為甘草次酸。甘草次酸、甘草酸具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增強免疫功能的作用。由于甘草次酸有類固醇樣的抗炎作用和腎上腺皮質激素樣藥理作用而無嚴重不良反應，臨床上被廣泛應用于治療各種慢性肝炎、改善肝功能異常，蕁麻疹等，還具有抗癌防癌、干擾素誘生劑、細胞免疫調節劑等功能。但甘草次酸、甘草酸防治肺纖維化(PF)的作用尚未見報道。

發明內容

本發明的目的是要解決現有技術存在的問題，提供一種甘草次酸或甘草酸在制備抗肺纖維化藥物中的新應用。所述的肺纖維化為放射性肺纖維化、藥物性肺纖維化、細菌性肺纖維化、病毒性肺纖維化或其他肺纖維化。

本發明的目的還提供含有有效量的甘草酸或甘草次酸的治療肺纖維化的藥品或保健品、食品或食品添加劑。

本發明所采用的甘草酸、甘草次酸是甘草中最重要的有效成分，為現有技術可獲得的產品或采用市售產品，均為食品級或藥品級的產品。

本發明采用口服給予甘草次酸20～60mg/kg，每日一次，連續一周后改用隔日一次，連續四周或者八周，對15Gy全肺照射所致的放射性肺損傷小鼠進行治療試驗。病理分析結果顯示經甘草次酸治療后，能抑制放射損傷所致的肺部炎性細胞浸潤及漿液滲出，減少肺損傷程度；改善在照射后7個月羥脯氨酸含量，與模型組相比具有顯著性差異。

另外，目前研究發現在組織纖維化過程中，有許多細胞因子參與其中，如白細胞介素1α(IL-1α)、腫瘤壞死因子-α(T?NF-α)、血小板第四因子(PF4)、P選擇素(P-selection)、L選擇素(L-selection)、淋巴細胞趨化因子(lymphotactin)、VACAM-1等。實驗結果顯示，甘草次酸和甘草酸可抑制急性肺損傷期(照射后2.5天)血漿中IL-1α的升高，肺組織中白細胞介素1α、腫瘤壞死因子-α、血小板第四因子、P選擇素、L選擇素、淋巴細胞趨化因子的升高；抑制亞急性肺損傷期(照射后17天)肺組織中淋巴細胞趨化因子、血小板第四因子、L-選擇的升高，甘草次酸可抑制P選擇素，sTNFR-1、VACAM-1的升高，與模型組相比具有顯著性差異，與陽性藥地塞米松、西樂葆、安磷汀相似，甚至更優。

小鼠在照射后數月可形肺纖維化而造成代償性呼吸頻率加快、導致肺順應性下降、肺臟致密度增高。實驗結果顯示，甘草次酸可在照射后4～7.5個月減低小鼠呼吸頻率、在纖維化明顯時期(照射后6.7個月)改善肺順應性、在照射后7個月改善肺臟致密度，與模型組相比具有顯著性差異。

長期應用甘草次酸，小鼠體重趨向正常對照組，比陽性藥西樂葆更優。