[發明專利]4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 200910099260.8
• 申請日: 2009-05-28
• 公開（公告）號: CN101898993A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 王詩宏
• 申請（專利權）人: 狄淵;樂惠軍
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 臺州市中唯專利事務所 33215
• 代理人: 陽建中

技術領域

本發明屬于醫藥精細化工領域，具體地說涉及一種4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的合成方法。

背景技術

4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗名奧拉西坦，為人腦代謝改善藥物。具有中樞興奮作用，能促進半衰老細胞活力增強，提高和促進大腦記憶能力，還能抗腦內缺氧性，能增進腦功能和代謝。

奧拉西坦分子式：C₆H₁₀N₂O₃分子量：158.16

4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺，首次由意大利ISFS.P.A公司開發，1987年上市。至今已有多家公司申請了4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的合成工藝專利。按吡咯烷成環的先后次序，可以把合成路線分為二大類：

一類是先合成吡咯烷，然后再經還原，取代，氨化等步驟得到目的產物，如世界上的專利出版物CN101121688，CN1513836，US4118396，US5276164，KR20030042883均公開了上述技術步驟和工藝。它們的制作工藝存在的問題是反應步驟多，總收率低，“原子經濟性”不高。另外，中間體或產物不易提純，有的工藝還使用到比較危險的有毒物質。

另一類是先從基礎的、價廉的化工原料合成甘氨酰胺或甘氨酰胺的酸鹽和γ、β位取代的丁酸烷基酯或3，4位環氧丁酸烷基酯，然后所述甘氨酰胺的酸鹽和γ、β位取代的丁酸烷基酯或3，4位環氧丁酸烷基酯一步成環反應后，生成目的產物。如世界上的專利出版物US4686296，JP3181458，JP63027477，JP62185069。這類工藝的“原子經濟性”較高，存在的問題是總收率低，最終產物成分復雜，需要經過樹脂吸附并解吸后才能得到，而且純度也達不到醫藥使用的要求。此外反應時間非常長，同樣不能滿足工業化生產的需要。

下面為4-氯-3-羥基丁酸酯及其衍生物的化學結構式：

式中A為鹵原子或環氧基，B為羥基，當A為環氧基時，A、B形成環氧基。R為1至4個碳原子的直鏈、支鏈烷烴。

中國專利CN1948285，以雙乙烯酮為原料合成氯化乙酰乙酰氯，再與甘氨酰胺的酸鹽發生取代反應，經還原，成環步驟得到目的產物。要求低溫，加壓反應，因而限制了其在工業化生產中的應用。

此外，在這些發明中，一般以有機堿，堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈣，或碳酸鹽為縛酸劑，出于經濟性考慮多采用碳酸鈉，由于是固液相反應，因而反應時間較長，一般需24-70小時，反應生成大量的固體鹽，污染環境。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題是提供一種改進的4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺生產工藝，提高產品收率，降低生產成本，減少“三廢”的產生。

本發明所述4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺生產工藝，包括以下化學反應方程式：

具體合成過程如下：

1、還原工序：4-鹵代乙酰乙酸酯還原為4-氯-3-羥基丁酸酯；

2、縮合工序：4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺縮合成4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺粗品；

3、精制工序：將步驟2所得4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺提純。

本發明所述制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，是以市場價廉易得的4-鹵代乙酰乙酸酯(IV)為原料，式中X為鹵原子，R為1～4個碳原子的直鏈、支鏈烷基，該化合物可以是如下化合物：4-氯乙酰乙酸甲酯、4-氯乙酰乙酸乙酯、4-氯乙酰乙酸異丙酯、4-氯乙酰乙酸丁酯、4-氯乙酰乙酸叔丁酯、4-溴乙酰乙酸甲酯、4-溴乙酰乙酸乙酯、4-溴乙酰乙酸異丙酯、4-溴乙酰乙酸丁酯、4-溴乙酰乙酸叔丁酯等，其中，以4-氯乙酰乙酸甲酯和4-氯乙酰乙酸乙酯為最佳。

本發明中，首先將上述的4-鹵代乙酰乙酸酯與還原劑反應制得4-氯-3-羥基丁酸酯(III)。所述的還原劑為硼氫化鈉硼氫化鉀或氫化鋰鋁，所述溶劑為質子性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇或上述溶劑的混合物等，反應溫度為0-80℃，優選溫度為10-35℃。

如上所述4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制備方法，所述步驟2中的甘氨酰胺(II)可以為其酸鹽，如甘氨酰胺鹽酸鹽。所述的溶劑為質子性溶劑，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇、或醚類化合物，如1，4-二氧六環、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等，或這些溶劑的混合物。優選溶劑為乙醇。