[發(fā)明專利]一種盧帕他定的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910097627.2
• 申請(qǐng)日: 2009-04-13
• 公開（公告）號(hào): CN101531654A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳黎;李六林;胡卓偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江賜富醫(yī)藥有限公司;陳黎
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

1.一種結(jié)構(gòu)如式(III)所示的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述 的制備方法如下：以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的地洛他定或地洛他定鹽與結(jié) 構(gòu)如式(VIII)所示的5-甲基煙酰氯為原料，在縛酸劑的存在下，在有 機(jī)溶劑中于-10~50℃充分反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到結(jié)構(gòu)如式 (VI)所示的化合物；式(VI)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他 定；所述的地洛他定鹽為富馬酸地洛他定；所述的有機(jī)溶劑為二氯甲 烷或氯仿；

2.如權(quán)利要求1所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的縛 酸劑為三乙胺或吡啶。

3.如權(quán)利要求1或2所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述 的地洛他定或地洛他定鹽與5-甲基煙酰氯的投料物質(zhì)的量比是1： 1~5，所述地洛他定鹽的投料物質(zhì)的量以其中含有的地洛他定的當(dāng)量 計(jì)。

4.如權(quán)利要求3所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的縛 酸劑與地洛他定或地洛他定鹽的投料物質(zhì)的量比是1~8：1。

5.如權(quán)利要求1所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的制 備式(VI)化合物的反應(yīng)溫度為0~5℃。

6.如權(quán)利要求1、2、4或5所述的盧帕他定的制備方法，其特征在 于所述的5-甲基煙酰氯是通過結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的5-甲基煙酸與二 氯亞砜反應(yīng)制得；

7.如權(quán)利要求3所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的5- 甲基煙酰氯是通過結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的5-甲基煙酸與二氯亞砜反應(yīng) 制得；

8.如權(quán)利要求6所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的5- 甲基煙酸與二氯亞砜的投料摩爾比是1：1~10。

9.如權(quán)利要求7所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的5- 甲基煙酸與二氯亞砜的投料摩爾比是1：1~10。

10.如權(quán)利要求1、2、4或5所述的盧帕他定的制備方法，其特征在 于所述的還原劑為POCl₃/NaBH₄。

11.如權(quán)利要求3所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的還 原劑為POCl₃/NaBH₄。

12.如權(quán)利要求10所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的 式(VI)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他定的反應(yīng)如下：將式 (VI)化合物與三氯氧磷反應(yīng)生成Vilsmeier復(fù)合物，蒸去過量三氯氧磷 后將殘余固體分散于乙二醇二甲醚中，加入硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)， 反應(yīng)完成后加入鹽酸溶液中攪拌反應(yīng)，然后蒸去乙二醇二甲醚，再加 水回流反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后用乙酸乙酯洗滌，用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至 8~9，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)柱層析，蒸干，得到盧帕他定。

13.如權(quán)利要求11所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的 式(VI)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他定的反應(yīng)如下：將式 (VI)化合物與三氯氧磷反應(yīng)生成Vilsmeier復(fù)合物，蒸去過量三氯氧磷 后將殘余固體分散于乙二醇二甲醚中，加入硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)， 反應(yīng)完成后加入鹽酸溶液中攪拌反應(yīng)，然后蒸去乙二醇二甲醚，再加 水回流反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后用乙酸乙酯洗滌，用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至 8~9，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)柱層析，蒸干，得到盧帕他定。