[發明專利]新型硫辛酰胺系列衍生物、制備方法及所述衍生物的制藥用途

有效

• 申請號: 200910095789.2
• 申請日: 2009-01-22
• 公開（公告）號: CN101787013A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 張世杰;胡惟孝;葛求富;郭殿武;王樹龍
• 申請（專利權）人: 杭州民生藥業有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;C07D409/12;A61K31/385;A61K31/4436;A61P35/00;A61P35/02;A23L1/30
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技術領域

本發明涉及新型硫辛酰胺系列衍生物及其制備方法，及所述衍生物在制備抗腫瘤功能食品或藥物中的應用。?

背景技術

世界衛生組織指出，到2010年，癌癥將超過心臟病成為全球頭號殺手。?

硫辛酸作為微生物中的生長因子，是α-酮羧酸(如丙酮酸、α-酮戊二酸)氧化脫羧基的輔酶；α-硫辛酸也涉及作為某些氨基酸降解中的輔因子，它還有益于維生素C、維生素E、谷胱甘肽和輔酶Q₁₀的再生。硫辛酸具有很多獨特的生理活性而頗受研究者關注。相比較于其它抗氧化劑，硫辛酸具有極低的毒性，對小鼠的急性毒性LD₅₀超過2000mg/kg(參閱Novotny，L；Rauko，P.；Cojocel，C.Neoplasma?2008，55，81.)。硫辛酸及其衍生物被證明對II型糖尿病、動脈粥樣硬化、心律不齊、皮膚發炎和帕金森病等有顯著療效。在抗癌方面，硫辛酸被認為是日常飲食中有效的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑(參閱Dashwood，R.H.；Ho，E.Semin.Cancer?Biol.2007，17，363.)。硫辛酸還被發現是一種有效的人頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)抑制劑(參閱Krishna，S.；Brown，N.；Faller，D.V.；Spanjaard，R.A.Laryngoscope?2002，112，645.)。硫辛酸的多種衍生物也具有一定的抗癌活性。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新型低毒抗癌化合物及其制備方法，該化合物對小鼠的急性毒性非常低，在一定劑量下，對于人肺癌NCI-460、人卵巢癌HO-8910、人鱗狀上皮癌KB和人肝癌BEL-7402細胞株具有一定的抑制率。本發明設計合理，原料易得，制備方法簡便，易于操作，且生產成本較低，適于實用。?

本發明采用的技術方案是：?

本發明提供的一種新型硫辛酸酰胺系列衍生物，其具有如下結構通式(I)：?

式中R為取代苯基?時，X為氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5氟代烷氧基、硝基、氨基，Y為氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基、烷氧基、C_1-5氟代烷氧基、硝基、氨基中的一種；?

式中R為取代吡啶-2-基、取代吡啶-3-基、取代吡啶-4-基?時，Z為氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5氟代烷氧基、硝基、氨基中的一種；?

式中R為取代萘-1-基、取代萘-2-基?時，W為氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5氟代烷氧基、硝基、氨基中的一種；?

式中R為取代聯苯-2-基、取代聯苯-3-基、取代聯苯-4-基?時，V為氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5氟代烷氧基、硝基、氨基中的一種。?

優選的是其中R為取代吡啶-2-基、取代吡啶-3-基、取代吡啶-4-基?時，Z為氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5氟代烷氧基、硝基、氨基中的一種。?

更優選的R為取代吡啶-2-基、取代吡啶-3-基、取代吡啶-4-基?時，Z為鹵素。?

更優選的R為取代吡啶-2-基?時，Z為鹵素。更優選的R為取代吡啶-2-基?時，Z為Br或Cl。最優選的R為5-氯-吡啶-2-基。?

本發明提供了如結構通式(I)所示新型硫辛酸酰胺系列衍生物的制備方法，其特征是采用以下工藝步驟：?

1)將二氯亞砜與苯置于反應器內，攪拌，冷卻至-5～20℃，滴加硫辛酸的苯溶液，攪拌反應1～4小時，旋蒸去除溶劑后得到產物硫辛酸酰氯，將硫辛酸酰氯溶于二氯甲烷溶液中。?