[發明專利]多取代S-DACO類衍生物及其合成方法及用途

無效

• 申請號: 200910094083.4
• 申請日: 2009-02-05
• 公開（公告）號: CN101475536A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 何嚴萍;賴聲漢;李聰;李大雄;張德華;張春生
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07D239/56
• 分類號: C07D239/56;C07D405/12;A61K31/513;A61P31/18
• 代理公司: 昆明科陽知識產權代理事務所
• 代理人: 李行健

技術領域

本發明涉及一種多取代S-DACO類化合物，作非核苷類抗HIV病毒制劑的合成方法及其用途，屬抗HIV藥物技術領域。

背景技術

面對艾滋病治療的世紀技術難題，目前雖然有28種HIV疫苗正在臨床試驗階段，但尚無一種HIV疫苗取得效果。因此，抗HIV藥物的研究就顯得特別重要，抗病毒藥物治療成為目前防治AIDS的焦點。

抗HIV病毒藥物研發主要基于HIV生命周期的認識，通過阻斷該循環的各個環節以抑制HIV病毒的復制。目前臨床使用的33種抗HIV藥物大都是基于病毒本身的蛋白為靶標，藥物主要分為3大類：抑制病毒RNA逆轉錄的核苷類逆轉酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑，以及抑制病毒在宿主細胞裝配、成熟、釋放的蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑等。

非核苷類抑制劑(Non-nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors，NNRTIs)是逆轉錄酶抑制劑中的一類，它能結合到病毒逆轉錄酶(Reverse?Transcriptase，RT)的活性位點，通過抑制RT酶，阻止病毒的復制。非核苷類抑制劑一般對細胞的毒性較小，且在較低的EC₅₀值下就可以抑制病毒的復制，易于與其他藥物聯合發揮作用，加之RT酶的結構已被解析清楚，藥物作用位點明確，因此一直以來NNRTIs都是研發新的抗HIV-1藥物的重要靶點。目前已有30多類結構各異的NNRTIs，除奈偉拉平(Nevirapine)、地拉韋定(Delavirdine)、依非韋倫(Efavirenz)外，2008年又有一種新的NNRTIs—TMC125被FDA批準上市。除此以外，還有多種NNRTIs處于臨床試驗階段，有望成為新的抗HIV-1藥物。

二氫烷氧芐基嘧啶酮類化合物(Dihydro-Alkoxy-Benzyl-Oxopyrimidines，DABOs)是NNRTIs中較具代表性的一類，由于其具高效低毒、合成便利等特點，自1992發現以來就成為抗HIV藥物研究的熱點。經多年結構修飾已合成出大量高活性化合物。構效關系研究表明，DABO類衍生物嘧啶環的C-2側鏈及C-6位取代基對該類化合物的抗HIV活性有著重要的影響作用，S-DABO類化合物是DABOs的C-2側鏈氧原子被硫原子取代后得到的化合物((Mai，A.et.al.J.Med.Chem.1995，38，3258-3263)，其活性較DABOs先導物有了明顯的改進。隨后Mai，A.等又在S-DABOs的C-6位芐基的亞甲基上引入甲基，對其構象進行限制，同時在苯環上引入各取代基得到了系列2，6-F₂-S-DABOs類化合物，使其抗HIV活性及抗耐藥性都有了十分顯著的提高(Mai，A.et.al.J.Med.Chem.2001，44，2544-2554.)。最近，我們以柔性較大的環己甲基取代C-6位芐基，設計合成了系列二氫硫烴基環己甲基嘧啶酮類化合物(Dihydro-Alkylsulfanyl-Cyclohexylmethyl-Oxopyrimidines，S-DACOs)，體外細胞水平及酶水平抗HIV試驗表明，該類化合物具有極高的抗HIV活性，且細胞毒性較小，具有一定的抗耐藥性(何嚴萍等，中國專利文件CN?101177413A)。

S-DACOs的C-6環己甲基的成功引入為NNRTIs的研究引導了又一個新方向，基于S-DACOs與S-DABOs結構的相似性，我們進一步借鑒S-DABOs構效關系研究結果，通過分子模擬實驗對S-DACOs嘧啶環的C-2、C-5及C-6各取代位進行結構修飾，以開發新一代S-DACOs類NNRTIs。

發明內容

本發明的目的在于為制備抗HIV病毒的藥物提供一類新的化合物，即提供多取代S-DACO類衍生物。

本發明的目的還在于獲得上述化合物的制備方法。

本發明的目的也在于獲得上述化合物的用途。