[發(fā)明專利]中國人群連鎖分析SNP標記集合及其使用方法與應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910087466.9
• 申請日: 2009-06-25
• 公開（公告）號: CN102121046A
• 公開（公告）日: 2011-07-13
• 發(fā)明（設計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權）人: 中國科學院北京基因組研究所;首都醫(yī)科大學
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;C12N15/11
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發(fā)明涉及含有3000和6001中、高密度兩套連鎖分析用的SNP標記集合，屬于遺傳學和基因組學中的連鎖分析領域。此兩套標記位點集合完全基于中國人的遺傳背景，具有高多態(tài)性，全基因組均勻覆蓋，高基因分型檢測性等多個特點。適用于中國人群特別是漢族人群的全基因組連鎖分析，可以達到高效定位所檢測家系遺傳病的致病基因的目的。

背景技術：

在復雜疾病的基因定位研究中，常常需要對研究樣品進行全基因組掃描以確定目標基因在染色體上的位置。目前主要有兩個手段，基于病例對照樣本的關聯(lián)分析和基于家系樣品的連鎖分析[1]。連鎖分析使用含有患者和健康成員的家系樣本，利用具有多態(tài)性的遺傳標記進行所有樣本的分型(Genotyping)，以鑒定經(jīng)多代傳遞仍完整遺傳標記的單體(倍)型為基礎，通過數(shù)學手段計算遺傳標記在家系中是否與疾病產生共分離(連鎖分析)，從而確定致病基因或所在區(qū)域與參考位點(遺傳標記)的關系，達到定位疾病相關基因或區(qū)域的目的。關聯(lián)研究和連鎖分析的原理與假說基本類似，均以相鄰近的DNA變異共分離為基礎。連鎖分析檢測在一個家系中等位基因與疾病的傳遞是否相關。而關聯(lián)分析研究在一個群體中疾病和等位基因的相關性的存在與否。

以往的連鎖或關聯(lián)分析都是以微衛(wèi)星即短片段重復序列作為遺傳多態(tài)標記。基因組學研究使SNP(Single?Nucleotide?Polymorphism)即單核苷酸多態(tài)位點成為廣泛應用的分子遺傳標記。SNP指在單條染色體或DNA序列的同一位置上所具有的不同核苷酸形式，是形成個體差異的主要原因，也是基因組上最常見的遺傳變異形式。特別是針對常見SNP基因分型的人類基因組國際HapMap計劃(International?Haplotype?Map?Project)的完成，使采用SNP標記全基因組高通量掃描已經(jīng)成為新的趨勢。HapMap使用的樣本來自亞歐非三大人群的270個人類個體，其中亞洲，歐洲和非洲各90人。HapMap項目針對全基因組300多萬個常見SNPs進行了基因分型，獲得了這270個個體的全基因組SNP多態(tài)信息，為研究人類的進化和基因組變異提供了豐富的遺傳資源，所產出的全部數(shù)據(jù)免費公布于HapMap官方網(wǎng)站http://www.hapmap.org。在HapMap計劃的促進下，關聯(lián)研究定位疾病基因的方法在近年得到迅速發(fā)展，并因為多基因疾病研究的復雜性而具有規(guī)模越來越大的趨勢。同時在發(fā)達國家中，相對人口少，人員流動大而親情聯(lián)系少，使得家系資料難以收集，所以和關聯(lián)分析相比，基于家系樣本的連鎖研究只能占很小比例。雖然具有以上優(yōu)勢，但關聯(lián)分析通常需要根據(jù)嚴格指標采集大規(guī)模研究樣品和分型大量的全基因組標記位點，費用較高。因為存在群體樣本的遺傳背景分層[2]等因素，容易造成假陽性的結果，而且關聯(lián)分析對低頻率，低外顯率，低相對風險的等位基因以及異質性較高的致病基因的定位準確度不夠。

和關聯(lián)分析相比，連鎖分析的定位結果具有較高的準確度。由于家系樣本的重組較少，使用少量遺傳標記全基因組掃描分析即可定位致病基因所在區(qū)域，在成本上具有很大優(yōu)勢。同時，在研究的可行性和樣本資源上，相對不發(fā)達國家(如我國，亞洲各國以及中東一些國家)和發(fā)達國家相比面臨不同的情況。一是大規(guī)模關聯(lián)研究耗費過高，經(jīng)濟上的負擔較重，因此大樣本量的研究無法廣泛開展；二是不發(fā)達國家具有大家庭傳統(tǒng)和相對隔離區(qū)域，擁有多代家系的豐富遺傳資源，使得連鎖分析在這些國家和地區(qū)仍保持重要地位。另外，伴隨著新分型技術的出現(xiàn)和HapMap項目的成果，近年來連鎖分析方法自身也有了很大的改變和進步。