[發明專利]一種99mTc標記柔紅霉素氨荒酸鹽配合物及制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910086895.4
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN101575355A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 張俊波;任佳蕾;林瀟;馬志偉;王學斌;唐志剛;張現忠;陸潔
• 申請（專利權）人: 北京師范大學;北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務所
• 代理人: 劉 俊

所屬技術領域

本發明涉及^99mTc標記放射性藥物化學和臨床核醫學技術領域，具體說是涉及到一種^99mTc標記柔紅霉素氨荒酸鹽配合物及制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤已經成為嚴重危害人類健康的最大元兇之一。大量的實驗表明，在腫瘤的治療過程中，腫瘤的早期診斷至關重要。^99mTc因其良好的核性質以及價廉易得等優點成為目前核醫學檢查中最常用、前景最為廣闊的放射性核素之一，因此在PET藥物成為研究熱點的同時，用^99mTc標記的新型腫瘤放射性藥物的研究仍然引起人們高度關注。在^99mTc腫瘤顯像劑的研制中，有一個有趣的現象就是在臨床上常用作心肌灌注顯像的藥物如^99mTc-MIBI、^99mTc-tetrofosmin、^99mTc-Q12等陽離子配合物均可作為親腫瘤陽性顯像劑，尤其是^99mTc-MIBI作為親腫瘤顯像劑已廣泛應用臨床。但是^99mTc-MIBI作為腫瘤顯像劑還存在一些缺點，其在肝臟中的攝取高影響其在腹部腫瘤的顯像效果，因此有必要研制效果更好的腫瘤顯像劑。

另外，在臨床治療腫瘤過程中常會發生化療失敗現象，這主要與腫瘤細胞(如乳腺癌細胞、肺癌細胞以及軟組織腫瘤細胞等)產生的多藥耐藥(multidrug?resistance，MDR)有關。影響腫瘤MDR的因素很多，其中MDR基因編碼的P-糖蛋白(P-gp)的過度表達往往是引起MDR的重要因素，P-gp過度表達的腫瘤細胞能將化療藥物排出細胞外，從而導致腫瘤化療失敗。目前，檢測P-gp的方法有免疫組化技術、多聚酶鏈反應、流式細胞儀、Western?Blot法、放射自顯影等。這些技術均需要活組織檢查，進行體外定性定量分析，具有創傷性，不易動態監測MDR的發生、發展，且受實驗的精確度、腫瘤的樣本差異以及各種技術的敏感性和特異性的限制。如果能夠在腫瘤治療前對MDR進行評價，在化療過程中和化療后，動態監測MDR的改變，有助于抗癌藥物的選擇、化療方案的制定和對療效進行評價，所以發展體內監測評價腫瘤細胞MDR的方法具有重要的臨床應用價值。用放射性核素標記的P-gp的轉運底物作為放射性分子探針進行P-gp功能顯像，能夠在體內無創傷性地評價P-gp的表達水平，具有重要的意義。

迄今為止，研究較多的99mTc標記的P-gp功能顯像劑主要有^99mTc-MIBI，?^99mTc-tetrofosmin和^99mTc-Q類等+1價陽離子配合物以及新型锝羰基異腈配合物?^99mTc-CO-MIBI，其中^99mTc-MIBI是臨床上最常用的P-gp功能顯像劑。由于P-gp的轉運底物可以是小分子的親脂性離子，因此^99mTc-MIBI也可被P-gp轉運。又因^99mTc-MIBI血漿清除過快以致不能在腫瘤組織中得到最佳攝取，而且在肝腎等組織的放射性攝取較高，使腹盆腔腫瘤的顯像模糊，限制了對腹部腫瘤的P-gp檢測。因此理想的^99mTc標記的P-gp功能顯像劑仍有待探索。

近年來用放射性核素標記抗腫瘤藥物也是研制腫瘤顯像劑的一個重要方向。正電子核素如¹¹C標記的可視作P-gp轉運底物的抗腫瘤藥物如¹¹C-秋水仙堿(Colchicine)、?¹¹C-柔紅霉素(Daunorubicin)以及¹¹C-維拉帕米(Verapamil)等可用作P-gp功能PET顯像研究，另外¹⁸F標記的¹⁸F-idarubicin用作潛在的監測MDR的PET示蹤劑也有相關報道。但由于正電子核素如¹¹C、¹⁸F等由加速器生產，價格昂貴，不易推廣應用。因此研究^99mTc標記的可視作P-gp轉運底物的抗腫瘤藥物如柔紅霉素用作P-gp功能顯像劑具有重要的現實意義。

發明內容