[發明專利]一種(3S,4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸及其類似物的制備方法

有效

• 申請號: 200910085780.3
• 申請日: 2009-05-31
• 公開（公告）號: CN101570493A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: 許峰;劉迎春;高源
• 申請（專利權）人: 北京歐凱納斯科技有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C229/34;C07C227/20;C07C227/22
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司
• 代理人: 張慶敏

技術領域

本發明涉及一種氨基酸類化合物的制備方法，具體地說，涉及一 種(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸及其類似物的制備方法。

背景技術

Statine的化學名為(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸，是一種重 要的非天然氨基酸，其結構式如下：

1970年，Umezawa從天然產物中分離出一種多肽Pepstatin，這 種多肽是天冬氨酸蛋白酶(如腎素、胃蛋白酶、組織蛋白酶D)的抑 制劑，具有抗炎癥活性。動力學研究表明，它的生理活性與Statine 和酶的作用密切相關。進一步的研究表明：Statine能模擬天冬氨酸蛋 白酶底物活性部位的四面體水解過渡態，從而達到與酶能有效結合且 本身不易被酶切割的目的。因此，引入Statine片段成為設計天冬氨 酸蛋白酶類抑制劑的重要策略。同時，人們在多種具有藥理活性的天 然產物中發現了Statine的類似物。由于天然產物中發現的Statine及 Statine的類似物都具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎癥等生理活性，因此， 尋找高立體選擇性的合成方法來合成這些具有光學活性的化臺物一 直備受關注。這不僅是彌補天然產物稀少的重要手段，也是對這些天 然產物進行改造，以期達到增強活性、降低毒性、能應用于臨床的前 提。因此，發現、發展新型的Statine及其類似物的合成方法對于它 們在藥物化學、生物醫學等領域中的應用研究將產生重要意義。

同時，用Fmoc保護的Statine類化合物是重要的醫藥中間體，在合 成天冬氨酸蛋白酶類抑制劑、特別當利用固相組合化學方法構建該類 化合物庫時，是關鍵的合成子。探索Fmoc保護的Statine類化合物的合 成新方法具有重要的學術意義和工業應用價值。Statine類化合物的結 構式如下所示：

人們已經發展了多種方法來合成Statine和Fmoc-Statine及其類似 物。對于Statine及其類似物而言，主要的合成策略包括：1)以光活性 的α-氨基酸為原料，將其還原成α-氨基醛，將醛基對映選擇性地轉化 成羥基并延長兩個碳原子，得到光學活性的3-羥基-4-氨基酸。或將氨 基酸轉化為3-酮基-4-氨基酸酯，還原酮基得到3-羥基-4-氨基酸(Pettit G?R.J.Chem.Soc.Perkin?Trans，1，1996，853-858及Williams?R?M. Tetrahedron?Lett.，1994，35(50)，9371-9874及Franciotti?M.Tetrahedron Lett.，1991，32(46)，6783-6786及Andrew?R?G.Tetrahedron?Lett.，1987， 28(52)，6535-6538及Schuda?P?F.J.Org.Chem.，1988，53(4)，878-875及 Maibaum?JJ.Org.Chem.，1988，55(4)，869-873及Midland?M?M.J.Am. Chem.Soc.1989，111(12)，4368-4371)；2)以3-氨基-1，2-二醇衍生物 為原料，將1-位羥基用氰基取代或將二醇轉化為環氧化臺物，然后用 氰基親核開環后，氰基水解得到Statine類似物(Castejon?P.Tetrahedron， 1996，52(20)，7063-7086及Bessodes?M.J.Org.Chem.，1992，57(16)， 4441-4444)；3)以光活性4-烯丙基-5-氧甲基(或苯硫基)-噁唑烷酮為原 料，烷基通過親核反應取代5-氧甲基(或苯硫基)，然后將雙鍵臭氧化 成羥基，得到5-烷基-4-羥基吡咯烷酮，經Cs₂CO₃/MeOH處理得Statine 衍生物(Ishizuka?T.Tetrahedron?Lett.，1991，52(29)，8528-3526及 Yamamoto?T.J.Org.Chem.，1993，55(8)，1997-1998)；4)用其它原料的 合成方法(Jouin?P.J.Chem.Soc.Perkin?Trans.1987，1，1177-1182及 Fehrentz?J?A.Tetrahedron?Lett.，1994，35(10)，1557-1560及Banziger?M.J. Org.Chem.，1993，58(15)，4010-4012及Palamo?C.Tetrahedron?Lett.， 1991，52(26)，3215-3218)。對于Fmoc-Statine及其類似物而言，目前的 合成策略主要是以氮端Fmoc保護的酸酐衍生物為起始原料，合成 Fmoc-Statine類化合物(Fehrentz?J?A.Tetrahedron?Lett.，1994，35(10)， 1557-1560)。