[發明專利]一種(3S,4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸及其類似物的制備方法

有效

• 申請號: 200910085780.3
• 申請日: 2009-05-31
• 公開（公告）號: CN101570493A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: 許峰;劉迎春;高源
• 申請（專利權）人: 北京歐凱納斯科技有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C229/34;C07C227/20;C07C227/22
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司
• 代理人: 張慶敏

1.一種(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸及其類似物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)將氮端用Fmoc保護的氨基酸與丙二酸環(亞)異丙酯和4-二甲胺基吡啶按1∶1∶1.2-1.8的摩爾比混合，以二氯甲烷為溶劑，攪拌溶解后緩慢滴加1.1-1.5摩爾的羧基活化劑，室溫下反應2-5小時后倒入0-5℃的乙酸乙酯中，取乙酸乙酯相洗滌，干燥、過濾，濾液濃縮后得化合物c；

2)將化合物c在乙酸乙酯中加熱回流，關環生成1，5-二氫-4-羥基-2H-吡咯-2-酮衍生物d；

3)將化合物d與還原劑以1∶1.5-2.0的摩爾比混合后溶于二氯甲烷，加入相當于5-8倍摩爾當量的氮端用Fmoc保護的氨基酸的醋酸，在0-4℃冰浴條件下反應2-5小時后終止反應；分相，水相用二氯甲烷萃取；合并有機相，洗滌，干燥、過濾，濾液濃縮后，經分離得4-羥基-吡咯烷酮類衍生物e；

4)將化合物e溶于1，4-二氧六環，加入相當于2-3倍摩爾當量的4-羥基-吡咯烷酮類衍生物e的2N的鹽酸，加熱回流1-3小時后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯稀釋，用純水洗滌后除去溶劑得氮端Fmoc保護的(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸類似物；氮端Fmoc保護的(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸類似物經常規的有機合成方法轉化為(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸及其類似物；

所述(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸類似物的結構式為：

R為含碳數為C₁-C₉的取代或未取代的直鏈或支鏈脂肪族烷基取代基或C₆-C₉的取代或未取代的芳香環取代基；

所述氮端Fmoc保護的(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸類似物?的結構式為：?R為含碳數為C₁-C₉的取代或未取代的直鏈或支鏈脂肪族烷基取代基或C₆-C₉的取代或未取代的芳香環取代基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述的羧基活化劑為二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的羧基活化劑為二異丙基碳二亞胺。

4.根據權利要求1-3任意一項所述的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯相依次用5%?NaHSO₄冷水和飽和食鹽水進行洗滌。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3中所述的還原劑為硼氫化鈉、氫化鋁鋰或鈀碳和氫氣。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述的還原劑為硼氫化鈉。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述洗滌先后采用純水和飽和食鹽水進行洗滌。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述分離采用硅膠柱層析處理，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇。?