[發明專利]飽和脂肪鏈醇Glu-Asp-Gly三肽酯及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 200910085319.8
• 申請日: 2009-05-26
• 公開（公告）號: CN101899085A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;趙淑銳
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/093
• 分類號: C07K5/093;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/06;A61P37/06;A61K47/42;A61K9/107;A61K9/127
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及飽和脂肪鏈醇三肽酯，尤其涉及一系列具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇Glu-Asp-Gly三肽酯，還涉及這些飽和脂肪鏈醇三肽酯的制備方法以及它們作為免疫抑制劑的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

據統計，截至2002年底，全球共進行各種器官移植935792例次，其中腎移植585877例次、肝臟移植112153例次、心臟移植66559例次。此外，胰、肺、小腸等器官移植及心-肺、胰-腎、肝-腎、肝-腸等多臟器聯合移植也都獲得成功并應用于臨床。目前，腎移植1年人/腎存活率達90％～95％，5年存活率超過70％。臟器移植要形成移植耐受，這就要求患者終身服用免疫抑制劑。器官移植的進展在很大程度上取決于免疫抑制劑的進展。近幾十年，雖然新免疫抑制藥物使得器官移植在臨床取突飛猛進發展，但它們的毒副作用，例如腎毒性和骨髓抑制作用仍然是器官移植造必須面對的嚴重問題。

環孢菌素A是目前臨床常用的免疫抑制劑。由于環孢菌素A的水溶性極差以及腎毒性很強，所以無論是劑型還是療效都不盡人意。提高環孢菌素A制劑的水溶性，降低環孢菌素A的腎毒性，一直是環孢菌素A研究的熱點。尿毒素肽具有免疫抑制活性。發明人認識到，把尿毒素肽與脂肪鏈醇綴合生成的酯具有自組裝性能，因而可以用作具有免疫抑制活性的載藥材料。例如可以用來包裹環孢菌素A，達到提高環孢菌素A的水溶性和降低環孢菌素A腎毒性的雙重目的。

發明內容

本發明的目的之一是，將尿毒素三肽與脂肪鏈醇綴合，得到具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇三肽酯綴合物。

本發明的目的之一是通過以下技術方案實現的：

通式I的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇Glu-Asp-Gly三肽酯

Glu-Asp-Gly-O-CH₂-(CH₂)nCH₃???I

其中，通式I中的n＝6、8、10、12、14或16。

本發明的目的之二是，提供一種制備上述具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇Glu-Asp-Gly三肽酯的方法。

本發明的目的之二是通過以下技術方案來實現的：

一種制備通式I的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇Glu-Asp-Gly三肽酯的方法，該方法包括：

(1)將N端保護基保護的甘氨酸與飽和脂肪醇縮合，所述飽和脂肪醇為CH₃(CH₂)_nCH₂OH，n＝6、8、10、12、14或16；

(2)脫去N端保護基得到飽和脂肪醇甘氨酸酯；

(3)按照現有液相合成技術，將飽和脂肪醇甘氨酸酯與天冬氨酸的保護中間體、谷氨酸的保護中間體逐步接肽合成保護基保護的飽和脂肪醇三肽綴合物；

(4)依次脫去保護基保護的飽和脂肪醇三肽綴合物的N端保護基和C端保護基得到目標化合物。

其中所述N端保護基是對多肽的N端進行保護時常用的保護基團，例如可以是叔丁氧羰基(Boc)；所述C端保護基是對多肽的C端進行保護時常用的保護基團，例如可以是芐氧基(OBzl)；所述液相合成技術及所述保護、縮合、脫保護的過程是本領域的常規并公知的技術。

該制備方法可以用圖1的路線概括，具體的，所述方法包括：

(1)在(Boc)₂O和NaOH存在下將甘氨酸轉化為N-叔丁氧羰基甘氨酸；

(2)在DCC、HOBt、無水THF存在下將N-叔丁氧羰基甘氨酸與飽和脂肪醇縮合，生成飽和脂肪醇N-叔丁氧羰基甘氨酸酯；

(3)在氯化氫-乙酸乙酯中將飽和脂肪醇N-叔丁氧羰基甘氨酸酯脫除叔丁氧羰保護基，生成飽和脂肪醇甘氨酸酯；

(4)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下將飽和脂肪醇甘氨酸酯與N-叔丁氧羰基-β-芐酯天冬氨酸縮合，生成飽和脂肪醇N-叔丁氧羰基-β-芐酯天冬氨酰甘氨酸酯；

(5)在氯化氫-乙酸乙酯存在下將飽和脂肪醇N-叔丁氧羰基-β-芐酯天冬氨酰甘氨酸酯脫除叔丁氧羰基生成飽和脂肪醇β-芐酯天冬氨酰甘氨酸酯；

(6)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下將飽和脂肪醇β-芐酯-天冬氨酰甘氨酸酯與N-叔丁氧羰基-γ-芐酯-谷氨酸縮合，生成飽和脂肪醇N-叔丁氧羰基-γ-芐酯谷氨酰β-芐酯天冬氨酰甘氨酸酯；