[發明專利]兩根Arg-Gly-Asp-Ser鏈通過Lys與一根脂肪醇鏈的偶聯物、它們的合成及在醫學中的應用

無效

• 申請號: 200910085196.8
• 申請日: 2009-06-03
• 公開（公告）號: CN101906147A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;沈曉燕
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/113;C07K1/06;A61K38/08;A61K47/48;A61P7/02;A61K47/42;A61K9/107;A61K9/127
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及多肽-脂肪醇偶聯物，尤其涉及飽和脂肪鏈醇通過甲氧基與九肽的羧端偶聯而得的偶聯物，本發明還涉及該偶聯物的合成方法以及該偶聯物作為抗血栓劑、藥物載體材料的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

在未來的5年到10年基因治療會有可把基因傳送至細胞的理想載體。從生物制劑的立場看，基因轉導系統就是藥物釋放系統(DDS)。有多種化學合成的小分子構建的基因轉導系統受到關注，其中陽離子脂質構成的基因轉導系統是關注熱點。陽離子脂質在藥學領域遍用于構建脂質體運載小分子(包括多肽)藥物。與在DDS中一樣，在基因轉導系統中陽離子脂質體有明顯好處，例如可通過電荷吸附與DNA形成復合物并有效避免被細胞內溶酶體降解、可將DNA高效導入細胞、對DNA的尺寸沒有限制、操作簡便等。陽離子脂質的基本構造如下：

陽離子脂質的基本構造

包括高級脂肪鏈構成的疏水臂和親水的陽離子頭。

細胞黏附在細胞黏附性疾病(癌轉移、血栓形成、化學致炎和骨質疏松)的發展過程中起關鍵作用。調節性糖蛋白例如RGD肽與整合素受體有很強的結合能力，可參與細胞黏附過程。例如RGD肽與血小板、腫瘤細胞及骨基表面的GP?IIb/IIIa受體特異性結合可干預血栓、癌轉移和骨質疏松的發展過程。RGD肽的這種作用賦予了含RGD序列的化合物一種重要性質，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌轉移和骨質疏松的患病部位富集。在這樣一個前提下，把RGD肽與高級脂肪鏈偶聯，便可以獲得期待的偶聯物。

發明內容

本發明目的之一是提供以下通式的偶聯物：Arg-Gly-Asp-Ser-Lys(Arg-Gly-Asp-Ser)-OCH₂-(CH₂)nCH₃，其中n＝6、8、10或12，。

本發明目的之二是提供一種合成上述偶聯物的方法。

一種合成上述偶聯物的方法，包括以下步驟：

把飽和脂肪鏈醇CH₃(CH₂)nCH₂OH??通過甲氧基與Arg-Gly-Asp-Ser-Lys(Arg-Gly-Asp-Ser)九肽的羧端偶聯，即得；其中n選自6、8、10或12。

優選的，一種合成上述偶聯物的方法，包括以下步驟：

(1)將叔丁氧羰基保護的賴氨酸分別與CH₃(CH₂)₆CH₂OH、CH₃(CH₂)₈CH₂OH、CH₃(CH₂)₁₀CH₂OH、CH₃(CH₂)₁₂CH₂OH偶聯；

(2)脫去步驟(1)所得偶聯物的叔丁氧羰基；

(3)將叔丁氧羰基保護的絲氨酸與步驟(2)所得產物進行偶聯；

(4)脫去步驟(3)所得偶聯物的叔丁氧羰基；

(5)將N端叔丁氧羰基保護側鏈芐氧基保護的天冬氨酸與步驟(4)所得產物偶聯；

(6)脫去步驟(5)所得偶聯物的叔丁氧羰基；

(7)將N端叔丁氧羰基保護側鏈硝基保護的精氨酸與芐氧基保護的甘氨酸偶聯；

(8)將(6)與(7)所得產物偶聯；脫除保護基，即得。

本發明結合了下述認識或依據完成了上述技術方案。把基因傳送至細胞的理想載體(基因轉導系統)是基因治療的關鍵任務之一；從生物制劑的立場看基因轉導系統與藥物釋放系統(DDS)具有等同性；雖然有多種化學合成的小分子構建的基因轉導系統都受到關注但是陽離子脂質構成的基因轉導系統應格外給予關注；陽離子脂質體可通過電荷吸附與DNA形成復合物并有效避免被細胞內溶酶體降解；陽離子脂質體可將DNA高效導入細胞、陽離子脂質體對DNA的尺寸沒有限制；血小板、炎癥組織、癌細胞和骨基質表明富含可識別RGD序列的細胞黏附受體，含RGD序列的化合物可以向血栓、炎癥、癌轉移和骨質疏松的患病部位富集。