[發(fā)明專利]方酸衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910083563.0
• 申請日: 2009-05-08
• 公開（公告）號: CN101880222A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉宗英;大衛(wèi)·W·博伊金;王躍明;李卓榮;蔣建東
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所;佐治亞州立大學(xué)研究基金會
• 主分類號: C07C49/753
• 分類號: C07C49/753;C07C205/45;C07C69/12;C07C225/22;C07D209/08;C07C45/64;C07C201/12;C07C67/29;C07C221/00;A61K31/122;A61K31/222;A61K31/136;A61K31
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 黃健

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新的抗腫瘤化合物，是一種方酸衍生物；本發(fā)明還涉及該方酸衍生物的合成方法及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的常見病和多發(fā)病，其死亡率僅次于心血管疾病而列居第二。抗有絲分裂劑是一類重要的抗腫瘤藥物，獨(dú)特的作用機(jī)制和良好的治療效果使其一直成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。

微管是細(xì)胞骨架中主要結(jié)構(gòu)成分之一，它存在于幾乎所有真核生物的細(xì)胞質(zhì)中，由微管蛋白和微管結(jié)合蛋白構(gòu)成。微管有聚合和解聚的動力學(xué)特性，在保持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞的分裂增殖、細(xì)胞器的組成與運(yùn)輸及信號物質(zhì)的傳導(dǎo)方面發(fā)揮重要作用。以微管為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥就是利用其動力學(xué)特性，或促進(jìn)其解聚或抑制其聚合，從而達(dá)到直接影響細(xì)胞的有絲分裂，影響細(xì)胞的諸多正常生理功能，使細(xì)胞分裂停止于M期，并進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(李建農(nóng)，蔣建東等：藥學(xué)學(xué)報(bào).38(4)：311-315；2003)。近年來，有關(guān)它們的作用機(jī)制、結(jié)合構(gòu)象、結(jié)合位點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系得到了更加深入細(xì)致的研究。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)大量的天然、合成及半合成的化合物能影響微管系統(tǒng)而干擾細(xì)胞分裂。按化合物和微管作用的不同可以把已報(bào)道的天然和合成化合物分為3類：第一類是和微管在秋水仙堿部位結(jié)合的化合物；第二類是和微管在長春堿部位結(jié)合的化合物，它們都是通過抑制微管的重組而干擾細(xì)胞的分裂；第三類是通過促進(jìn)微管的聚合、抑制微管解聚來干擾細(xì)胞分裂的化合物。

目前，作用于微管蛋白的紫杉醇和長春堿類微管蛋白抑制劑已廣泛地應(yīng)用于臨床治療各類惡性腫瘤。但是由于紫杉醇等微管蛋白抑制劑都存在著來源困難、水溶性差、生物利用度低、粉劑困難、毒副作用大等缺點(diǎn)，特別是多重耐藥的糖蛋白(P-gp)的出現(xiàn)，使其治療的有效性受到了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)(Li，Jian-nong；Song，Dan-qing；Lin，Yi-he；et?al.Biochemical?Pharmacology.2003，65(10)，1691-1699)。所以，研究篩選具有更顯著的抗腫瘤活性，并且分子量小、合成簡單、毒副作用小的抗腫瘤和抗微管作用化合物的工作始終沒有停止。

Combretastat?in?A-4(CA-4)是從非洲的柳樹Combretum?Caffrum中分離得到的與微管蛋白秋水仙素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的化合物。臨床前研究表明，CA-4及其類似物似乎優(yōu)于現(xiàn)有的許多微管蛋白抑制劑，因?yàn)樗鼈兛稍谧畲竽褪軇┝恳韵庐a(chǎn)生抗腫瘤脈管系統(tǒng)作用，被公認(rèn)為是一類極具開發(fā)價(jià)值的抗腫瘤藥物。由于CA-4作用機(jī)制的新穎性和獨(dú)特性，并且起效劑量低，毒副作用較小，具有巨大的臨床應(yīng)用前景，在近十幾年引起了全世界的制藥公司和藥物學(xué)家的關(guān)注和廣泛研究。CA-4是一個(gè)順式二苯乙烯類化合物，一個(gè)苯環(huán)具有三個(gè)甲氧基(稱A環(huán))，另一個(gè)苯環(huán)具有羥基和甲氧基(稱B環(huán))，但是，這種順式雙鍵連接結(jié)構(gòu)在保存和使用的過程中容易異構(gòu)化為熱力學(xué)上更穩(wěn)定的反式雙鍵，從而降低活性。因此，許多研究都在致力于用不同的銜接物，包括不同的雜環(huán)體系替代CA-4的順式雙鍵來避免CA-4結(jié)構(gòu)異構(gòu)化的問題，同時(shí)改變CA-4的B環(huán)以期得到具有更好的藥效和藥代動力學(xué)特征的CA-4類似物(Hsieh，H.P.；Liou，J.P.；Mahindroo，N.Curr.Pharm.Des.2005，11(13)，1655-1677)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的主要技術(shù)問題在于通過對方酸衍生物的構(gòu)效研究，篩選并合成出一類新的抗腫瘤化合物，是一類方酸衍生物，可作為小分子微管蛋白抑制劑，該類化合物不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明還提供了所述方酸衍生物或其藥用鹽的合成方法，通過對反應(yīng)路線的選擇，得到所要求的化合物。

本發(fā)明還提供了所述方酸衍生物或其藥用鹽在抗腫瘤方面的應(yīng)用，研究顯示其具有顯著的抗腫瘤活性，進(jìn)而提供了以該方酸衍生物為活性成分的抗腫瘤藥物組合物。

本發(fā)明首先提供了具有通式(I)的方酸衍生物或其藥用鹽：

該方酸衍生物中，

R₁、R₂分別代表獨(dú)立連接在苯環(huán)上形成取代芳基的一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，并且，R₁和R₂與苯環(huán)結(jié)合形成的二個(gè)基團(tuán)不相同：鹵素或鹵代烷基、氰基、羥基、巰基、酰基、酯基、酰胺基、羧基或低級烴基羧基、低級烷氧基或芳基氧基、低級烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基、取代的氨基，R₁或R₂與苯環(huán)組合成二環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。