[發(fā)明專利]用于integrinαvβ3陽性腫瘤的RGD多肽放射性藥物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910077039.2
• 申請日: 2009-01-16
• 公開（公告）號: CN101474415A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王凡;史繼云;賈兵
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: A61K51/00
• 分類號: A61K51/00;A61P35/00;A61K103/00;A61K103/20;A61K103/30;A61K103/32
• 代理公司: 北京國林貿(mào)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 張成強(qiáng);李桂玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及腫瘤診斷及治療的放射性藥物，特別涉及用于integrin?α_vβ₃陽性腫瘤的RGD多肽放射性藥物及其制備方法。

背景技術(shù)

腫瘤生長過程中關(guān)鍵的一環(huán)是腫瘤血管生成。沒有新的血管生成腫瘤在長到幾個厘米大小之后便不能再繼續(xù)生長。腫瘤血管生成被各種蛋白分子調(diào)控，其中包括integrin?α_vβ₃。integrin?α_vβ₃是一種細(xì)胞外基質(zhì)受體，它是由α和β兩個亞基組成的異源二聚體跨膜糖蛋白。integrin?α_vβ₃是整合素家族重要的組成成員，作為與新生血管相關(guān)的分子標(biāo)志物之一，它高表達(dá)在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面和某些腫瘤細(xì)胞表面(成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌和前列腺癌等)，而在已存在的血管和正常組織中不表達(dá)或表達(dá)很低。integrin?α_vβ₃在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中的高度限制表達(dá)，使其成為一個非常有吸引力的靶點(diǎn)，用于腫瘤的診斷和治療。

研究證實(shí)含有RGD(Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列的配體與integrin?α_vβ₃具有高親和力和特異性。不同放射性核素標(biāo)記的RGD序列配體，如現(xiàn)有的RGD環(huán)肽二聚體和四聚體等已被用于腫瘤的顯像和治療研究。RGD二聚體或四聚體比其單體具有更高的integrin?α_vβ₃親和力，主要源于兩個因素，一是兩個RGD模序(motif)能同時與細(xì)胞表面的integrin?α_vβ₃相結(jié)合，或者是一個RGD模序與integrin?α_vβ₃結(jié)合之后增加了細(xì)胞表面結(jié)合位點(diǎn)局部RGD濃度。如果兩個RGD模序之間的距離足夠長，那么它們可以同時與integrin?α_vβ₃結(jié)合；如果兩個RGD模序之間的距離不是足夠長，那么它們只能增加局部RGD濃度。目前報道的RGD環(huán)肽二聚體E[c(RGDxK)]₂(E代表谷氨酸，c代表環(huán)化，R代表精氨酸，G代表甘氨酸，D代表天冬氨酸，x為f或y，分別代表苯丙氨酸或酪氨酸)，其兩個RGD模序之間的距離為6個鍵，由于距離不夠長，因此E[c(RGDxK)]₂的兩個RGD模序很難同時與細(xì)胞表面相鄰的兩個的integrin?α_vβ₃受體結(jié)合(參見圖1)。從這個意義上講，兩個RGD模序(motif)能同時與細(xì)胞表面的integrin?α_vβ₃相結(jié)合具有更重要的作用。為此，有必要提出新型的RGD多肽二聚體，使二聚體分子中的兩個RGD模序之間距離足夠長以能同時與細(xì)胞表面表達(dá)的相鄰的integrin?α_vβ₃受體相結(jié)合，增強(qiáng)RGD多肽與integrin?α_vβ₃的親和力，提高腫瘤對藥物的攝取，并在此基礎(chǔ)上發(fā)明用于integrin?α_vβ₃陽性腫瘤的RGD多肽放射性藥物，以達(dá)到更好的診治效果。

發(fā)明內(nèi)容