[發明專利]親水性聚合物-白藜蘆醇結合物及制備方法

無效

• 申請號: 200910071037.2
• 申請日: 2009-10-29
• 公開（公告）號: CN101696270A
• 公開（公告）日: 2010-04-21
• 發明（設計）人: 劉常金;於洪建;趙彥麗;胡淳罡;楊婷;鄭煥蘭
• 申請（專利權）人: 天津市尖峰天然產物研究開發有限公司
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G69/48;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

技術領域

本發明涉及一種親水性聚合物-白藜蘆醇結合物及制備方法。

背景技術

白藜蘆醇(Resveratrol)是主要存在于葡萄、花生、藜蘆、虎杖等植物中的天然非黃酮多酚類化合物，是一種植物抗毒素，其化學名稱為3，4’，5-三羥基-反式-均二苯代乙烯(3，4’，5-trihydroxystilbene)，為白色針狀結晶，分子式C₁₄H₁₂O₃，分子量228.25，其分子結構如下圖：

研究發現，白藜蘆醇具有廣泛的藥理活性，具有抗癌、抗氧化、心腦血管保護、抑制血小板聚集、抗炎、抗菌以及調節血脂等多種功能。目前越來越多的學者認為，白藜蘆醇是紅葡萄酒中發揮心血管保護作用的主要功能因子，白藜蘆醇可以影響癌癥發生的3個階段(即起始、促進和發展階段)，有良好的防癌抗癌活性，是繼紫杉醇后又一潛在的綠色抗癌天然產物。由于白藜蘆醇包含二苯乙烯母核結構，水溶解性很差，難溶于水，使用不方便，限制了其使用范圍。另外，白藜蘆醇性質不穩定，容易氧化，在紫外光照射下容易轉變為順式構型，導致其生物活性的降低，因此，提高白藜蘆醇的水溶解度，增強其穩定性是提高其生物利用度和保健功效的關鍵。中國專利CN1817180A報道了先將白藜蘆醇溶解于乙醇或有機溶劑經過稀釋并應用于食品中的方法。中國專利CN12204860公開了使用乙醇溶解白藜蘆醇后用β-環糊精或其衍生物進行包合，以提高白藜蘆醇及其衍生物的水溶解度和生物利用度的方法，這些方法均使用乙醇或其它有機溶劑，有一定的副作用。

生物相容性高分子聚合物在天然藥物中的應用近年來受到廣泛關注，其中聚乙二醇及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經在許多商業藥品中得到了廣泛應用，藥物或功能因子的聚乙二醇修飾得到美國FDA的批準，可以作為體內注射藥用的合成聚合物之一，因此被廣泛應用于生物醫藥領域。聚乙二醇(簡稱PEG)具有高度的親水性，在水溶液中有較大的水動力學體積，并且沒有免疫原性，當其連接到藥物分子或藥物表面時，可以將其優良的性質賦予藥物分子，改變它們在水溶液中的生物分配行為和溶解性，增加藥物的水溶解度。為避免在修飾過程中發生交聯和團聚，常采用單甲氧基聚乙二醇(mPEG)作為修飾劑的合成原料。除PEG外，多聚谷氨酸、聚天門冬氨酸、聚丙二醇或它們的共聚物也可以用于藥物分子的化學改性，改善藥物或功能因子的缺陷。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一種能提高白藜蘆醇的水溶解性，以提高其生物利用度，更大限度地發揮其保健作用的親水性聚合物-白藜蘆醇結合物。

本發明的第二個目的是提供一種親水性聚合物-白藜蘆醇結合物的制備方法。

本發明的技術方案概述如下：

親水性聚合物-白藜蘆醇結合物，其特征是具有下述結構：

其中：P為單甲氧基聚乙二醇?；?、單甲氧基聚丙二醇?；?、聚谷氨酸?；蚓厶扉T冬氨酸?；?；

n為1-3；

D為白藜蘆醇單體；

L為連接酯鍵：-O-。

親水性聚合物-白藜蘆醇結合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)將分子量為1000-8000的單甲氧基聚乙二醇或分子量為1000-8000的單甲氧基聚丙二醇進行羧基化反應，制成一端為羧基的單甲氧基聚乙二醇或一端為羧基的單甲氧基聚丙二醇；

(2)將所述一端為羧基的單甲氧基聚乙二醇或一端為羧基的單甲氧基聚丙二醇或聚谷氨酸或聚天門冬氨酸進行酰氯化反應，使所述分子中的羧基反應生成酰氯；

(3)將酰氯化的單甲氧基聚乙二醇或酰氯化的單甲氧基聚丙二醇或酰氯化的聚谷氨酸或酰氯化的聚天門冬氨酸與白藜蘆醇反應生成親水性聚合物-白藜蘆醇結合物。

本發明將難溶于水的白藜蘆醇修飾為易溶于水的親水性聚合物-白藜蘆醇結合物，增加了白藜蘆醇的應用范圍。

附圖說明

圖1為白藜蘆醇標準品的紅外譜圖。

圖2為單甲氧基聚乙二醇5000-白藜蘆醇結合物的紅外譜圖。

圖3為高效液相(HPLC)檢測結果，其中，a代表白藜蘆醇-水的HPLC譜圖，b代表單甲氧基聚乙二醇5000-水的HPLC譜圖，c代表水解產物中白藜蘆醇的HPLC譜圖，d代表本發明產品的HPLC譜圖，e代表白藜蘆醇標準品的HPLC譜圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1

親水性聚合物-白藜蘆醇結合物的制備方法，包括如下步驟：