[發明專利]一種含有助溶劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法

有效

• 申請號: 200910070930.3
• 申請日: 2009-10-23
• 公開（公告）號: CN102038634A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 陳建明;高保安;孫靖;鄧莉;楊秋霞;劉薇;顧芃;張瑩瑩;張佳良
• 申請（專利權）人: 天津天士力集團有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/107;A61K31/337;A61K47/12;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術，具體涉及一種含有助溶劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法。

背景技術

據報道，大約40％以上的活性藥物屬水難溶性藥物，因其水溶性差而導致口服生物利用度低。人們為了使這類藥物更好的發揮藥效，設法將其開發成注射用制劑。由于該類藥物難溶于水，通常采用一些增溶劑來提高其在水中的溶解度，往往高效的增溶劑都具有較強的溶血性、刺激性與過敏性等不良反應，如吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油等增溶劑。尤其是在抗腫瘤藥物的制劑中增溶劑應用較廣泛，如臨床上應用的紫杉醇注射液、多西紫杉醇注射液以及替尼泊苷注射液等。特別是紫杉醇注射液與多西紫杉醇注射液，由于制劑中含有大量的增溶劑，導致不良反應頻頻出現。

紫杉烷(taxanes)類藥物包括紫杉醇(paclitaxel，商名為Taxol)和多西紫杉醇(docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批準的兩種紫杉烷類抗癌藥物。同屬水難溶性藥物，幾乎不溶于水(約4μg/ml)，口服吸收率僅為2％～4％，故只能靜脈給藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(50∶50，V/V)制成的無色粘稠狀濃溶液，該復合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有易引起過敏反應的聚氧乙烯蓖麻油，用藥后出現呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過敏反應，給患者帶來了安全隱患和痛苦。為預防該制劑的過敏反應，通常給藥前服用抗過敏的藥物加以預防；而多西紫杉醇臨床制劑是吐溫-80溶液與13％的乙醇溶液兩部分組成，用藥時將其分散在生理鹽水中靜脈點滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有具有溶血作用的吐溫-80，臨床用藥易發生溶血反應，安全性較差。鑒于臨床現有制劑存在諸多不足，人們對水難溶性藥物注射制劑的研究，特別是對無毒紫杉醇與多西紫杉醇注射劑的研究與開發較為活躍。

Fortner等(Am.J.Hosp.Pharm.(1975)32，582-584))報道，將水難溶性藥物溶解于適宜的注射用溶劑中制成藥物溶液，使用時分散于注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步為大家重視。

B.S安德森的“紫杉醇的非腸道穩定無毒制劑”(中國專利：97196934.5)中，藥物溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙酰胺以3∶1的比例組成，二甲基乙酰胺雖然能提高藥物的溶解度，但同時也增加了藥物制劑的毒副作用。二甲基乙酰胺的加入提高了制劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙酰胺的毒性效應研究進展[J].中國職業醫學，2009，36(1)：66-67)報道，指出二甲基乙酰胺可引起大小鼠體重減輕，視網膜萎縮，腦電波改變，肺、胃、肝、腎等損害。

武田光市等“含有水難溶性藥物的醫藥組合物”(中國專利：200680007345.3)中，藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成，R.C.羅等(藥用輔料手冊[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用于非注射劑中。

胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國專利：200410025522.3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80、聚維酮、卵磷脂等。這些表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性，藥物溶液分散在乳劑中穩定時間短。

乳酸作為糖的無氧代謝的產物，廣泛分布在體內。羅明生等(中國藥用輔料[M].2006，第1版：740)表明，乳酸在藥劑中可作助溶劑。本品無毒，GRAS，ADI未作限制性規定(FDA，184.1061.1985年)，已用于我國上市的注射制劑中，屬安全無毒的藥用輔料。由于聚乙二醇400、丙二醇等注射用溶媒有一定的粘度，致使紫杉醇或多西紫杉醇等水難溶性藥物在其中溶解時間較長。

本發明采用乳酸作為助溶劑來克服二甲基乙酰胺、油酸、吐溫-80等增溶劑所帶來的毒副作用。乳酸使得溶解更加容易些，有利于工業化生產，避免藥物受熱時間過長而產生副產物。意想不到的是，乳酸的加入顯著的延長了藥物溶液分散在乳劑中的穩定時間，同時克服了不加乳酸時藥物溶液分散在乳劑中分散液飄油的問題。進一步提高了臨床用藥的安全性與有效性。

發明內容

本發明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配制而成，其中藥物溶液中含有助溶劑。所述配制而成是按體積比為1∶10-100的比例將藥物溶液和乳劑混合。優選的為1∶20-50的比例混合，最優選為1∶25的比例。

本發明的組合物因在配制前在紫杉烷類藥物溶液中加入了助溶劑，使其在和注射用乳劑混合后表現出了強的穩定性。