[發明專利]ABC型兩親性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910070599.5
• 申請日: 2009-09-25
• 公開（公告）號: CN102030898A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 鄧聯東;董岸杰;岳鑫業;喬寧;邢金峰
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G63/91;C08G63/664;C08F293/00;A61K47/34;C12N15/87
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 王小靜

技術領域：

本發明涉及一種ABC型兩親性生物降解三嵌段共聚物及制備方法和應用，具體是ABC型兩親性可生物降解聚酯三嵌段共聚物及具有溫敏性的納米粒水溶液，可用于藥物的負載、基因傳遞和體內注射的藥物緩控釋給藥制劑。

技術背景：

聚合物自組裝納米粒是由帶有親水嵌段(如PEG)和疏水嵌段形成的兩親性共聚物在水中自發形成的具有疏水內核、親水外殼結構的納米粒，組裝過程類似于表面活性劑膠束化，因此，也稱為聚合物自組裝膠束。但不同于表面活性劑膠束的是嵌段共聚物的兩個嵌段的分子量較大(幾千～幾萬)，具有極低的臨界膠束濃度(CMC)，且核內疏水嵌段相互纏結并處于動力學凍結狀態，而水溶性的PEG伸向水中形成的親水保護層有較大的空間阻力，避免粒子間的聚并，所以聚合物膠束在水中穩定存在且稀釋時不會解體。而帶有離子型嵌段的全親水嵌段共聚物與帶相反電荷物質(基因、多肽等)通過靜電復合作用也可以自組裝成膠束型納米粒。

兩親性聚合物自組裝膠束型納米粒自20世紀末開始被用于包裹疏水性藥物和基因藥物，為解決疏水性藥物溶解性、基因藥物體內易被水解的藥劑學難題提供了有效的手段，大大提高了兩類藥物的生物利用度，引起了廣泛的關注。尤其是以PEG為親水段的嵌段共聚物，作為難溶藥物和基因納米載體，具有防止蛋白質吸附、逃避網狀內皮系統和巨噬細胞吞噬的性能，可以攜帶藥物及DNA較長時間在體內循環，大大延長了藥物的半衰期，降低了毒副作用，提高了療效，呈現出很好的應用前景。

兩親性聚合物自組裝納米粒還可以作為疏水性藥物納米載體，而陽離子聚合物則在基因傳遞方面具有應用價值。因此，兩親性可降解聚合物具有多方面的應用領域，發展前景較好。

本發明提供了一類新型的具有良好生物相容性、可生物降解性的ABC型兩親性生物降解聚酯三嵌段共聚物及其納米粒載藥/DNA體系。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種ABC型兩親性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制備方法和應用，它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能兩親性三嵌段共聚物，是以疏水的可降解聚酯與親水的聚乙二醇，以及陽離子聚合物成的ABC型兩親性三嵌段共聚物，這類ABC型兩親性三嵌段共聚物可以包載疏水性藥物形成藥物納米制劑，也可以作為基因的載體用于基因的負載和傳遞，從而在疾病的預防及治療方面發揮潛在的作用。

本發明中的“聚酯”指內酯、交酯或它們的混合物的共聚物。

本發明提供的ABC型兩親性生物降解聚酯三嵌段共聚物包括：

一種ABC型兩親性生物降解三嵌段共聚物，其特征在于：A嵌段是含聚乙二醇鏈單元的聚合物，B嵌段是內酯、交酯或它們的共聚物，C嵌段是可進行原子轉移自由基聚合的單體的均聚物或共聚物；所述的三嵌段共聚物是通過下述方法制備的：聚乙二醇類大分子單體與內酯、交酯或它們的混合物進行共聚形成兩嵌段聚合物AB，再把AB聚酯的端基轉變為原子轉移自由基聚合的活性中心，與可進行原子轉移自由基聚合的單體進行原子轉移自由基聚合制備出所述的ABC三嵌段共聚物。

所述的ABC型兩親性生物降解三嵌段共聚物，其特征在于所述的A嵌段相對分子質量為400～10000，B嵌段相對分子質量是400～20000；C嵌段相對分子質量是400～50000。

所述的ABC型兩親性生物降解三嵌段共聚物，其特征在于：所述的A嵌段選自烷基醚或烷基酯單封端的聚乙二醇；B嵌段是丙交酯、乙交酯和己內酯的均聚物或它們的共聚物；C嵌段是帶有陽離子的均聚物或共聚物，聚合單體主要選自：甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯或丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯、乙烯基吡啶、甲基丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、甲基丙烯酸酯季銨鹽、丙烯酸酯季銨鹽、甲基丙烯酰胺季銨鹽、丙烯酰胺季銨鹽、乙烯氧烷基季銨鹽、乙烯芐基三甲基季銨鹽、N-烯丙基季銨鹽或N-烷基乙烯吡啶季銨鹽。

本發明提供ABC型兩親性生物降解三嵌段共聚物的制備方法經過的步驟：

(1)反應器中依次加入計量的聚乙二醇、內酯或交酯、催化劑，加熱抽真空通氮氣反復三次，密封下140℃反應12h。反應結束，加入二氯甲烷溶解，冷乙醚沉淀，抽濾，反復三次，最后真空干燥得AB二嵌段共聚物；