[發明專利]一種含1,2,3-噻二唑活性基團的雙酰肼衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200910069470.2
• 申請日: 2009-06-26
• 公開（公告）號: CN101591308A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 范志金;王喚;楊知昆;米娜;左翔;鄭琴香;國丹丹;趙暉
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D285/06
• 分類號: C07D285/06;C07D417/12;A01N43/828;A01P7/04;A01P1/00;A01P3/00
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1.一種含1，2，3-噻二唑活性基團的雙酰肼衍生物，其特征在于：具有圖I、圖II、圖III和圖IV的化學結構通式：

其中：R₁、R₂、R₃和R₄為選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基團。

2.權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團的雙酰肼衍生物的合成方法，其具體分為以下步驟：

A.取代甲酰氯的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入0.2毫摩爾的取代甲酸，再加入1.2毫摩爾的氯化亞砜，將反應混合物用油浴加熱回流3-4小時，常壓蒸餾除去未反應完的氯化亞砜后得取代甲酰氯，密封保存備用；取代甲酰氯制備的量按相應比例擴大或縮小；市購的上述化合物也具有同樣的效果；

B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入0.15毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.15毫摩爾取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應3小時，停止反應后反應混合無用水洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，產物無需要進一步的純化直接用于下一步的反應；N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼制備的量按相應比例擴大或縮小；市購的上述化合物也具有同樣的效果；

C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制備：

將9.66克合成的或購買的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亞砜加入到100毫升三口圓底燒瓶中，80度下加熱回流6小時，減壓蒸除過量的二氯亞砜，減壓蒸餾在2000Pa下收集94-96度的餾分得淡黃色產物9.25克，收率85％，中間體4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中備用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制備的量按相應比例擴大或縮小；市購的上述化合物也具有同樣的效果；

D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備：

在1000毫升圓底燒瓶中加入0.4毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.4毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應5小時，停止反應后反應混合無用水洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，產物無需要進一步的純化直接用于下一步的反應；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼制備的量按相應比例擴大或縮小；市購的上述化合物也具有同樣的效果；

E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物I的制備：

取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完畢后在室溫繼續攪拌反應4小時，反應結束后，反應混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾后減壓除去溶劑，粗產物用異丙醇或乙酸乙酯重結晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物I，進行熔點和¹H?NMR的測定確定其化學結構，化合物I制備的量按相應比例擴大或縮小；

F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物II的制備：

取0.1毫摩爾N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圓底燒瓶中，加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完畢后在室溫繼續攪拌反應4小時，反應結束后，反應混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾后減壓除去溶劑，粗產物用異丙醇或乙酸乙酯重結晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物II，進行熔點和¹H?NMR的測定確定其化學結構，化合物II制備的量按相應比例擴大或縮小；

G.N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩爾的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有0.1毫摩爾取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時滴加完畢，自然升溫，室溫攪拌5小時，飽和NaHCO₃溶液萃取，無水Na₂SO₄干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得產物N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，進行熔點和¹H?NMR的測定確定其化學結構，化合物III制備的量按相應比例擴大或縮小；

H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小時滴加完畢，自然升溫，在室溫繼續攪拌反應4小時，反應結束后，過濾后減壓除去溶劑，粗產物用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，進行熔點和¹H?NMR的測定確定其化學結構，化合物IV制備的量按相應比例擴大或縮小。