[發明專利]雙取代苯基雙胍誘導惡性腫瘤細胞失巢凋亡的用途

無效

• 申請號: 200910068498.4
• 申請日: 2009-04-17
• 公開（公告）號: CN101862315A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 周圓;張永慈;紀慶;彭輝;楊銘;高瀛岱;朱惠芳;熊冬生;楊純正
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院血液病醫院(血液學研究所)
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61P35/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于藥理實驗研究技術領域，涉及使用一系列雙取代苯基雙胍類化合物引起惡性腫瘤細胞失巢凋亡方面的應用，更具體的說是一種具有抗腫瘤活性的雙取代苯基雙胍類化合物以及含有此類化合物的藥物組合物在抑制腫瘤生長和轉移以及治療整合素αvβ3高表達的人黑色素瘤、神經膠質瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤方面的應用。

背景技術

整合素αvβ3是由αv和β3兩個亞基組成的，其中αv亞基(CD51)有1018個氨基酸殘基，分子量125?kD，β3亞基(CD61)有762個氨基酸殘基，分子量105?kD。它是細胞表面一類重要的粘附分子，它一方面介導細胞與細胞外基質的粘附，另一方面參與細胞的信號轉導，影響細胞的分化、增殖、生存和遷移。整合素αvβ3對細胞的生存、生長，和細胞周期均有重要作用，同時，它與許多重要的疾病密切相關，包括腫瘤、心血管疾病、骨質疏松，和風濕性疾病。而且，它在細胞表面的表達具有一定的局限性，它不在內皮細胞上廣泛表達，只是在激活的內皮細胞、破骨細胞，侵襲性的腫瘤細胞(人黑色素瘤、神經膠質瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤)上高表達。因此，它是一個備受關注的藥物治療新靶點。

很多腫瘤患者在治療后難免出現復發和廣泛轉移，腫瘤侵襲轉移的三個關鍵步驟為腫瘤細胞與基底膜的粘附，細胞外基質的降解，以及細胞移行。在這個過程中有許多階段特異的粘附過程，其中一些細胞粘附分子的表達，尤其是整合素αvβ3與腫瘤細胞的轉移潛力密切相關，它通過促進腫瘤的轉移和侵潤能力使腫瘤的惡性表型增加，可以作為許多侵襲的腫瘤細胞的一個標志。例如在轉移性最強的腫瘤之一人類黑色素瘤中，腫瘤細胞對許多組織和細胞外基質的侵襲能力很大程度上歸因于表面粘附受體介導的作用，其中，整合素αvβ3在黑色素瘤的轉移和增殖中發揮了重要作用，它能通過與其配體的粘附，介導黑色素瘤細胞向許多組織轉移。又如局部侵潤是惡性膠質瘤的特點之一，這也與整合素αvβ3的異常表達密切相關，侵潤的膠質瘤細胞可以通過αvβ3的作用，沿著含有基質蛋白的某些結構(如血管壁基底膜的內側面)進行播散。

整合素αvβ3受體可特異性的識別精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)，并通過共價鍵與之結合，從而介導細胞與細胞外基質粘附，并通過一定的信號傳導通路，調節細胞生存、生長、移行等。競爭性拮抗劑與整合素αvβ3受體結合后，整合素αvβ3受體不能與其正常配體結合，上述正常的功能被抑制，從而誘導細胞失巢凋亡(失巢凋亡是指細胞由于失去與細胞外基質的粘附而引起凋亡，其最終導致腫瘤細胞的死亡，使腫瘤不能繼續生長或轉移)。

目前針對整合素αvβ3的抑制劑主要有37種，均為RGD類似物，分為RGD肽類及其肽類模擬物、單克隆抗體、非肽類小分子抑制劑三類，其中有兩種在進行II期臨床實驗，一種在進行I期臨床實驗，主要用來治療腫瘤、風濕性關節炎、動脈硬化、骨質疏松等。目前正在研究非肽類小分子的主要是苯并二氮雜卓類，包括SB223245等，能夠顯著抑制整合素αvβ3介導的細胞粘附。肽類在體內易受酶的降解，半衰期短，開發相應的非肽類小分子抑制劑的藥物，不但在體內作用時間長，而且可以口服使用，是未來的發展方向之一。

本發明人首次發現，本發明的雙取代苯基雙胍類化合物在制備誘導腫瘤細胞失巢凋亡、抑制惡性腫瘤生長、侵襲轉移，以及治療整合素αv?β3高表達的人黑色素瘤、卵巢癌、神經膠質瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤的藥物方面，顯示出有效的藥理活性，為尋找新的有效的抗腫瘤藥物開辟了一條新的途徑。

在本發明以前，雙取代苯基雙胍類化合物3，5-二氯苯基雙胍曾被做為5-羥色胺受體3激動劑進行研究。Mol?Pharmacol.1994，46(4)：732-742，Br?J?Pharmacol.1998，124(8)：1667-1674；Prog?Neuropsychopharmacol?Biol?Psychiatry.2002，26(3)：463-471中報道了其作為5-羥色胺受體激動劑的這一藥理作用。但是雙取代苯基雙胍類化合物其在抗腫瘤方面，尤其是誘導失巢凋亡、抑制腫瘤生長和轉移方面的應用一直未被研究過。

發明內容：

本發明的一個目的在于公開了雙取代苯基雙胍類化合物在制備抗惡性腫瘤藥物方面的應用。

本發明另一個目的在于公開了雙取代苯基雙胍類化合物在制備抑制誘導腫瘤細胞失巢凋亡藥物方面的應用。

本發明還一個目的在于公開了雙取代苯基雙胍類化合物在制備抑制腫瘤生長藥物方面的應用。