[發明專利]2-甲氧基雌二醇納米混懸劑凍干粉及其制備方法

無效

• 申請號: 200910065461.6
• 申請日: 2009-07-17
• 公開（公告）號: CN101612131A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: 杜斌;張振中;趙婭;王舒雨;趙芝蘭
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/10;A61K31/565;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/28;A61K47/26;A61K47/20;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所（普通合伙）
• 代理人: 聶孟民

一、技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是一種2-甲氧基雌二醇納米混懸劑凍干粉及其制備方法。

二、背景技術

2-甲氧基雌二醇(1，3，5-三烯-2，3，17β-三羥基-2-甲醚甾醇)是甾體激素類化合物，屬于新型激素類抗腫瘤藥物，為天然甾體化合物在體內的生理代謝產物，研究表明其具有顯著的抗腫瘤活性。其抗腫瘤機制可能是誘導腫瘤和內皮細胞凋亡(Lin?H.L.等.Cancer.92(2001)：500-509)，也與抑制新生血管形成和腫瘤細胞生長有關(Barchiesi?F.等.Circ.Res.99(2006)：266-274)，研究表明其對多種腫瘤(骨髓瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌等)有明顯的抑制作用。文獻報道2-甲氧基雌二醇對骨髓瘤細胞的抑制存在著時間依賴性，10μmol/L時作用最強(Dingli?D.等.Clin?Cancer?Res.8(2002)：3948-3954)，這要求2-甲氧基雌二醇在臨床使用中達到有效的血藥濃度，并能長時間持續一個有效濃度。2-甲氧基雌二醇水溶性差，半衰期短，口服生物利用度低(Ireson?CR，Br.J.Cancer?90(2004)：932-937)，且口服吸收無規律，藥代動力學表明與服用劑量間缺乏相關性(James?J.等，Invest?New?Drugs，25(2006)：41-48)。目前該藥物在國外尚未上市，2-甲氧基雌二醇靜脈給藥可解決口服制劑的缺點，綜合多方面的因素，開展該藥物的新劑型研究是必要的。

2-甲氧基雌二醇在水中溶解度只有2μg/ml(Kashappa?G.H.等，Eur?J?Pharm?Biopharm.70(2008)：187-198)，屬水中難溶性藥物，常規單日給藥劑量達400mg以上，若使用增溶劑增溶，易引起溶血和過敏反應，并缺乏緩釋和靶向性。納米混懸劑作為新型的納米藥物載體，是利用表面活性劑的穩定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術形成穩定的納米膠態分散體。適合大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥，可以提高制劑中的藥物含量，改善藥物的吸收、生物利用度和靶向性。

三、發明內容

針對上述情況，為克服現有技術的缺陷，本發明的主要目的是提供一種可直接用于靜脈注射且制備方便、穩定性好、效果顯著的2-甲氧基雌二醇納米混懸劑凍干粉及其制備方法，有效解決了2-甲氧基雌二醇存在的水溶性差、半衰期短、口服生物利用度低、普通注射劑較難達到高載藥量和靶向作用的問題，其解決的技術方案為：本發明2-甲氧基雌二醇納米混懸劑凍干粉，是由以重量比計的：2-甲氧基雌二醇1份、表面活性劑1～50份、凍干保護劑3～30份組成。

其中所述的表面活性劑是卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫80(Tween80)、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉中的任何一種或任意兩種的混合物，任意兩種混合物的比例為1∶1-1∶9。

所說的卵磷脂為大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂等。

所述的凍干保護劑為糖類或者多元醇，可為蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇中的任何一種或其任意兩種混合物，任意兩種混合物的比例為1∶1-1∶9。

2-甲氧基雌二醇納米混懸劑凍干粉的制備由以下方法實現：

1、制備納米初混懸劑

采用沉淀法或分散法制備，所說的沉淀法是：

(1)將藥物2-甲氧基雌二醇或2-甲氧基雌二醇與表面活性劑溶于有機溶劑中，有機溶劑體積比濃度為10-60％(v/v)，當藥物含量較高時，可以進行加熱溶解(30～40℃)；所選的有機溶劑可以是乙醇、丙酮、甲醇、丙二醇、氯仿、二氯甲烷中的任何一種；

(2)將表面活性劑加入磷酸鹽緩沖液(PBS緩沖液)中，微溫30～40℃加熱使其完全溶解為止；

所說的磷酸鹽緩沖液(PBS緩沖液)為：1L蒸餾水中加氯化鈉8.5g，Na₂HPO₄·12H₂O?3.5g，NaH₂PO₄·2H₂O?0.25g。

(3)磁力攪拌下，將含藥物2-甲氧基雌二醇的上述有機溶劑滴加到含有表面活性劑的磷酸鹽緩沖液(PBS緩沖液)中，磁力攪拌后，內切式勻漿機勻漿，10000rpm條件下攪拌1-5min后，旋蒸除有機溶劑，形成初混懸劑；

所說的分散法是：

(1)將藥物2-甲氧基雌二醇進行粉碎(微粉化)，粒徑越小越好，有利于混懸劑的形成；