[發明專利]含環糊精或環糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑

無效

• 申請號: 200910064338.2
• 申請日: 2009-03-06
• 公開（公告）號: CN101502486A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 張正全;張振中;劉偉;胡海英;劉洋;馬偉峰
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/19;A61K31/565;A61K47/40;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所（普通合伙）
• 代理人: 聶孟民

一、技術領域

本發明涉及醫學領域，特別是一種含環糊精或環糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑。

二、技術背景

2-甲氧基雌二醇(1，3，5-三烯-2，3，17β-三羥基-2-甲醚甾醇)是雌二醇在體內的一生理代謝產物(Schumacher?G等.J?Cancer?Res?ClinOncol.127：405～410，(2001))，具有明顯的抗腫瘤活性，其抗癌機理可能是誘導腫瘤和內皮細胞凋亡(Lin?HL等.Cancer.92：500～509(2001))，也有抗腫瘤血管形成(Figg?WD等.Invest?New?Drug.20：183～194(2002))以及其能抑制腫瘤細胞的增生有關(Kumar?AP等.Carcinog.31：111～124(2001))，有學者在研究2-甲氧基雌二醇對骨髓瘤細胞的作用中也發現2-甲氧基雌二醇是以時間劑量依賴的方式抑制細胞增殖，其在10μmol/L時抑制作用最強(Dingli?D等.Clin?CancerRes.8：3948～3954(2002))，這就要求2-甲氧基雌二醇在用于臨床時一方面需要達到一個有效的血藥濃度，同時要求在體內能夠長時間維持一個有效的血藥濃度。但是2-甲氧基雌二醇的I期臨床研究結果表明2-甲氧基雌二醇口服無規律，藥代動力學參數和劑量之間缺乏相關性(James?J等，Invest?New?Drugs，25：41-48(2006))，口服藥代動力學參數和劑量之間缺乏相關性的原因是2-甲氧基雌二醇在水中溶解度太小，藥物不能有效吸收的緣故。2-甲氧基雌二醇是一種水中難溶性藥物，水中溶解度小于0.25mg/L，對該類藥物的注射液，目前一是可采用注射混懸劑，這種注射液要求藥物具有較高的藥理活性，即有較小的給藥劑量，并且只能肌內和皮下注射，但2-甲氧基雌二醇的常規給藥劑量需要達到400mg以上；二是以有機溶劑為溶劑、或采用乙醇為溶劑加入聚氧乙烯氫化蓖麻油為增溶劑組成，使用有機溶劑及表面活性劑增溶的注射液的致命缺陷是容易引起溶血和過敏反應，如已經上市產品明確規定在臨床使用前需要使用皮質激素、抗組胺藥先進行脫敏處理，那么能否研制出一種2-甲氧基雌二醇的注射液，同時有具有較好的生物相容性？

三、發明內容

針對上述情況，為克服現有技術缺陷，本發明之目的就是提供一種含環糊精或環糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，可有效解決2-甲氧基雌二醇難以水溶的問題，其解決的技術方案是，由2-甲氧基雌二醇和環糊精或環糊精衍生物制成的含環糊精或環糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，2-甲氧基雌二醇和環糊精或環糊精衍生物的克分子比1∶2～10，2-甲氧基雌二醇注射劑的最終水溶液中2-甲氧基雌二醇質量濃度為0.1mg/ml～25mg/ml，所說的環糊精衍生物為羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、甲基β-環糊精、葡萄糖基β-環糊精、麥芽糖基β-環糊精、磺酸基β-環糊精中的任何一種。本發明用水溶性好、生物相容性好的環糊精或環糊精衍生物和2-甲氧基雌二醇混制，從而有效解決了2-甲氧基雌二醇難以水溶的問題，無過敏反應、溶血活性明顯降低且具有良好的細胞抑制活性，穩定性高，是醫學領域內的一個創新。

四、具體實施方式

以下結合實際情況對本發明的具體實施方式作詳細說明。

由技術方案給出，本發明由2-甲氧基雌二醇和環糊精或環糊精衍生物制成的含環糊精或環糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，2-甲氧基雌二醇和環糊精或環糊精衍生物的克分子比1∶4～7，所說的2-甲氧基雌二醇注射劑為2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液、2-甲氧基雌二醇凍干粉針、2-甲氧基雌二醇無菌粉針、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液、2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液。

所說的2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液是由2-甲氧基雌二醇中加加注射用水混懸，加入環糊精或環糊精衍生物溶解，然后加注射用水，加熱回流攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，經0.22μm微孔濾膜過濾、分裝，熱壓滅菌制成；