[發明專利]恒河猴癇性發作模型及其藥物篩選方法

無效

• 申請號: 200910058682.0
• 申請日: 2009-03-24
• 公開（公告）號: CN101843906A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 周東;李宏霞;何俐;王莉;楊天華;辜蕊;鄢波;張勤;洪楨
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院;成都華西海圻醫藥科技有限公司;國家成都中藥安全性評價中心
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A01K67/027
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及一種恒河猴癇性發作動物模型，具體地，是馬桑內酯在制備恒河猴癇性發作模型中的應用。

背景技術

癇性發作(epileptic?seizures或seizures，癲癇發作)是大腦神經元異常放電引起的發作性腦功能異常。發作大多短暫并有自限性，由于異常放電所累及的腦功能區不同，臨床可有多種發作表現，包括部分性或全面性發作，具體表現為運動、感覺異常，或是行為認知、植物神經功能障礙。全面性發作和復雜部分性發作，往往伴有程度不同的意識障礙。

癲癇是神經元的過度同步異常放電，其發生機制主要是腦內興奮與抑制機制失衡，即一方面是腦內興奮機制增強，一方面是抑制機制減弱。前者通過腦內興奮性氨基酸介導，主要有谷氨酸和天冬氨酸，它們合成后貯存與神經末梢的囊泡內，依賴鈣離子釋放，釋放后與突觸后膜N-甲基-D-天門冬氨酸鹽(NMDA)受體結合后，打開離子通道，鈉離子、鈣離子內流產生去極化。后者通過抑制性氨基酸r-氨基丁酸(GABA)介導，GABA釋放出來與其受體結合后，氯離子通道打開，氯離子內流使突觸后膜超極化。目前癲癇的動物模型按照發作情況被分為兩類，一類是癇性發作的動物模型，即急性模型，指單次實驗操作誘發的一次性急性發作，一類是癲癇發作的動物模型，即慢性模型，指維持一段時間反復自發性發作，模擬人類癲癇發作的臨床和腦電圖特征，按照發作表現分為：急性單純部分性發作，慢性單純部分性發作，復雜部分性發作，全面強直陣攣發作，失神發作，癲癇持續狀態，難治性癲癇；按照發生機制分為：遺傳性癲癇模型，癲癇免疫模型，外傷性癲癇模型，皮質發育障礙動物模型；按照制備方法分為：化學藥物模型，金屬植入，電刺激等。難治性癲癇病因和發病機制復雜，發作無預見性，發作程度難以控制。目前主要通過建立難治性癲癇動物模型探討其發病機理、耐藥機制以及篩選鑒定新的抗癲癇藥物。Loscher(Loscher?W.Animal?models?ofintractable?epilepsy.Prog?Neurobiol。1997，53：239-258.)提出耐藥性癲癇模型應具備以下特點：(1)發作類型與臨床耐藥性癲癇的發作類型相似；(2)模型具有腦部的陣發性異常放電，并可以從電生理方面評價藥物療效；(3)AED不能滿意控制其發作；(4)模型動物能存活較長時間。

國際上唯一被認可的耐藥性癲癇模型是由Loscher等建立的大鼠耐苯妥英鈉杏仁核電點燃模型，但是該模型的缺點是：操作復雜，動物不易飼養，點燃率低，容易死亡，耐藥譜窄，對大鼠腦組織有機械損傷。研究得比較多的顳葉癲癇模型為海人酸模型和匹羅卡品模型。海人酸是興奮性氨基酸，研究表明海人酸單位致癇劑量和致癇造成的損害程度隨大鼠的品種和性別而異；匹羅卡品是毒蕈堿樣激動劑，致癇劑量的匹羅卡品有明顯的副作用，且產生嚴重的神經病理改變，已經遠遠超過了人類顳葉癲癇的病理改變。

癇性發作和癲癇是完全不同的兩個概念，前者是指發作性皮層功能異常所引起的一組臨床癥狀，而后者是指臨床呈長期反復癇性發作的疾病過程。各種癇性發作，即可在癲癇患者，也可在許多急性疾患中表現。