[發明專利]一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法

無效

• 申請號: 200910051599.0
• 申請日: 2009-05-20
• 公開（公告）號: CN101891639A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 韓小兵
• 申請（專利權）人: 上海先導化學有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/20
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法。

背景技術

5-氨基酮戊酸鹽(ALA)是一種光動力治療的藥物。

光動力治療(PDT)是指給予藥物(光敏劑)之后，在一定波長的光照射下，才產生治療作用的一種新興的治療方法。該療法毒性低，不影響其他治療，無藥物耐受性，且治療時間短，現已廣泛用于治療傳統療法無效或副作用大的癌腫。

5-ALA是近年來研發的第二代光敏劑，它是生物體的內源性物質，是動物血紅素和植物葉綠素生物合成的前體，在臨床上可用于痤瘡，各種皮膚病，膀胱癌，尖銳濕疣，光化性角化病等的治療。具有應用廣泛，副作用小，價格相對較低等優點，給推廣應用提供了廣闊的前景。

現有技術中，如文獻(Ha?et?al.1994，Selective?Bromination?of?Ketoness.A?ConvenientSynthesis?of?5-Aminolevulinic?Acid，Synthetic?Communications?24(18)：2557-2562.)中披露的技術，該方法是以乙酰丙酸為原料，經溴化，疊氮化，氫解反應而得5-氨基酮戊酸鹽酸鹽(或稱：鹽酸氨基乙酰丙酸)的方法，此方法雖然原料簡單易得，但使用劇毒的疊氮化鈉，工業生產不安全；同時，文獻(MacDonald，S.F.1974，Methyl?5-bromolevulinate[J].CanadianJournal?of?Chemistry，52(18)：3257-3258.)中還公開了一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽(或稱：鹽酸氨基乙酰丙酸)的方法，該方法以乙酰丙酸為原料，經溴化，蓋伯瑞爾反應，水解反應制備而得，該方法原料易得價廉，未經疊氮化，最適合工業化生產，但在乙酰丙酸溴化過程中，產生大量副產物(3-溴取代產物)，需通過柱層析或高真空精餾的方法來分離提純，而因溴代物對人體有較大的刺激性，上述分離過程會對操作人員造成不同程度的傷害。

專利EP483,714中也公開了一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，該方法以呋喃甲胺為起始原料，經還原，酰亞胺化，釕催化氧化，水解反應制備而得，此方法采用了貴金屬釕作催化氧化，成本很高；同時該方法的反應收率低(僅為37％)，變相增加了成本，故也不可取。

另外，如文獻(Anwar，S.；Pfaltz，A.1984，Synthesis?of?alpha-aminoketones?via?selectivereduction?of?acyl?cyanides.，Tetrahedron?Lett?25(28)，2977)中公開的技術是以丁二酸酐為起始原料，經單酯化，酰氯化，氰化，還原，水解反應而得5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，該方法原料簡單易得，但是使用劇毒物質氰化物進行氰化，造成污染，尤其是工業化生產的時候，不安全的同時還有可能為周圍環境造成極大危害。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法。

本發明的制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，包括以下步驟：

1)以丁二酸酐為原料，與甲醇進行單酯酯化，得到化合物A1(丁二酸單甲酯)，反應通式如下：

2)惰性氣氛中，將步驟1)中制備的化合物A1(丁二酸單甲酯)在N，N-二羰基咪唑的作用下在四氫呋喃中與丙二酸單乙酯鉀鹽發生縮合反應，得到化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)，反應通式如下：

3)將步驟2)中制備的化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)在冰乙酸作用下與亞硝酸鈉發生羥胺化反應，得到化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羥亞氨基)-3-氧代己二酯)，反應通式如下：

4)將步驟3)中制備的化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羥亞氨基)-3-氧代己二酯)經Zn粉還原，生成化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)，反應通式如下：

5)將步驟4中制備的化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)在鹽酸溶液中水解，制備成最終產物5-氨基酮戊酸鹽酸鹽，反應通式如下：

優選的，步驟1)中，反應時間為2小時～2.5小時，反應溫度為75℃～77℃，丁二酸酐與甲醇的摩爾比為：丁二酸酐∶甲醇＝1∶2.5～3。