[發明專利]一種利用電石合成1-取代-1，2，3-三氮唑的方法

有效

• 申請號: 200910050720.8
• 申請日: 2009-05-07
• 公開（公告）號: CN101544612A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 匡春香;江玉波;溫堯林
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C07D249/06
• 分類號: C07D249/06;B01J27/122
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 張 磊

技術領域

本發明屬于有機及藥物合成技術領域，具體涉及一種利用電石合成1-取代-1，2，3-三氮唑的方法。

背景技術

三氮唑類雜環化合物具有廣泛的生物活性，在醫學、農業和材料等領域有著廣闊應用前景，一直以來備受藥物化學家和生物化學家的重視。其中1，2，3-三氮唑化合物是近年來逐漸發展起來的，在抗菌、殺菌、免疫、治療腫瘤、關節炎、軟骨病、神經性精神錯亂等方面有顯著的作用(Michael?J.G，et?al.J.Med.Chem.，2000，43，953-970)。由于三氮唑良好的藥用價值，其化學品的開發和應用得到迅速發展，己開發出幾十種產品。

目前，炔基化合物和有機疊氮1，3-偶極環加成反應是一種構建1，2，3-三氮唑五元雜環化合物的經典方法。許多有機合成的新手段都應用到該類反應中，諸如離子液體、固相合成、微波誘導、組合化學、催化反應等等。由于Huisgen反應單取代的炔與疊氮化合物反應的區域選擇性取決于底物的電子效應和立體位阻，得到的是1，4和1，5-二取代的混合的異構體。2001年，美國諾貝爾化學獎獲得者K.B.Sharpless等發展了Cu(I)在催化端炔參與疊氮化合物偶極環加成反應，因條件溫和、不要保護基團、產率高、高選擇性，后處理簡單，產物為1，4-二取代三氮唑(Sharples，K.B.et?al.Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599)。該方法利用高選擇性的碳-雜原子成鍵反應快速實現分子多樣性，被看作是“ClickChemistry”反應中的精華。2005年，Fokin等用Ru催化劑[Cp*RuCl(PPh₃)₂]催化端炔參與疊氮化合物偶極環加成反應時，得到的產物為1，5-二取代三氮唑(Zhang，L.et?a1.J.Am.Chem.Soc.，2005，127，15998-15999)。這兩種不同的區域選擇性說明在端炔參與疊氮化合物偶極環加成反應時，Cu(I)活化的是端炔碳原子，而Ru催化劑卻能夠活化端炔內部的碳原子。此后雙取代的炔烴與疊氮化合物偶極環加成反應發展迅速，合成了許多功能性復雜分子。但是，原料即取代炔烴的來源匱乏，因而限制了這種方法的應用范圍。

合成1，2，3-三氮唑五元雜環化合物另外一種策略是采用取代烯烴與疊氮化合物1，3-偶極環加成。Gerhard?Maas等研究了α，β-不飽和共軛烯胺與有機疊氮化合物在苯或氯仿溶劑中加熱環加成時，發現烯胺的碳碳雙鍵很容易被疊氮負離子進攻，生成1，5-二取代三氮唑，而α，β-不飽和共軛烯胺中的α，β-不飽和雙鍵或三鍵不會發生環加成，這主要是氨基活化了烯胺的碳碳雙鍵(Brunner，M.et?al.Helvetica?Chimica?Acta，2005，88，1813-1825)。國內中科院上海有機化學研究所朱士正研究員等報道了只在加熱條件下1，1，1-三氟4-乙氧基-3-丁烯-2-酮及烯胺與有機疊氮化合物發生環加成反應，獲得了較高的產率。浙江大學商志才教授等通過理論分別計算了高壓誘導下供電子基、吸電子基取代烯烴和有機疊氮化合物1，3-偶極環加成反應的機理，計算結果表明環加成產物的區域選擇性取決于C＝C上取代基的類型。2006年，Jose?Barluenga等發展了[Pd₂(dba)₃]催化溴代烯烴與疊氮鈉的1，3-偶極環加成反應，得到的立體專一產物為4-取代-1H-1，2，3-三氮唑(Barluenga，J.et?al.Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，6893-6896)。該反應能夠發生1，3-偶極環加成的關鍵是鈀金屬配合物和有機配體有效地活化了溴代烯烴的C＝C，使C＝C上的電子云發生極大的變化，有助于N₃^-進攻C＝C，環合成五元環。這是迄今為止唯一報道烯鹵代烴參與疊氮化合物偶極環加成反應合成1H-1，2，3-三氮唑化合物。這種方法最大缺陷是要使用貴金屬來完成。

發明內容

本發明的目的在于提供一種利用電石合成1-取代-1，2，3-三氮唑的方法。

本發明提出的利用電石合成1-取代-1，2，3-三氮唑的方法，其反應原理如下：

具體合成步驟如下：