[發(fā)明專利]一種兩親超順磁性磁共振造影劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910049265.X
• 申請日: 2009-04-14
• 公開（公告）號: CN101518656A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊仕平;張翠俠;楊紅;田啟威
• 申請（專利權(quán)）人: 上海師范大學(xué)
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 何葆芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種超順磁性磁共振造影劑，具體說，是涉及一種以MnFe₂O₄納米粒子為核，具有既親水又親油的兩親殼結(jié)構(gòu)，且制備工藝簡單、制造成本低、可工業(yè)化實施的超順磁性磁共振造影劑。

背景技術(shù)

磁共振成像(Magnetic?Resonance?Imaging，MRI)是一種20世紀(jì)80年代以后發(fā)展起來的最重要的先進(jìn)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，具有分辨率高、成像參數(shù)多、使用安全等突出優(yōu)點，在醫(yī)學(xué)診斷和基礎(chǔ)研究方面有著巨大的應(yīng)用潛力。MRI造影劑是用來縮短成像時間、提高成像對比度和清晰度的一種成像增強(qiáng)對比劑，它能夠改變局部組織中水質(zhì)子的弛豫速率，提高正常與患病部位的成像對比度從而顯示體內(nèi)器官的功能與狀態(tài)。MRI造影劑主要有順磁性造影劑和超順磁性造影劑兩大類。超順磁性造影劑由于其在人體內(nèi)的分布具有特異性、使用劑量少、安全、毒副作用小以及用途廣泛等優(yōu)點，已成為目前研發(fā)的熱點。超順磁性造影劑的磁距遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于順磁性物質(zhì)，弛豫效能高，可通過尺寸選擇或特異性表面分子修飾實現(xiàn)對特定組織的靶向，并有獨(dú)特的跨膜機(jī)理，可實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)分子靶向。超順磁性造影劑的血液半衰期、體內(nèi)分布狀態(tài)與其粒子的大小和表面狀態(tài)有直接的關(guān)系。粒徑較小的造影劑具有較長的血液循環(huán)時間，并且具有穿過血管壁、細(xì)胞間隙、細(xì)胞膜、血腦屏障等各種生理屏障的能力。制備超順磁性造影劑的關(guān)鍵在于如何制備出磁性能優(yōu)異(高飽和磁化強(qiáng)度和初始磁化率)的超順磁性材料，以及在此基礎(chǔ)上對磁性納米粒子表面進(jìn)行修飾，形成具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性納米粒子，以增強(qiáng)其穩(wěn)定性、水溶性和生物相容性，并降低其毒性。

目前已經(jīng)許可上市和正在臨床實驗的超順磁性造影劑絕大多數(shù)由四氧化三鐵顆粒核心和外面包覆的一層葡聚糖高聚物組成，粒徑約為25～40納米，其合成工藝復(fù)雜、制造成本高、粒徑較大、結(jié)晶度低、飽和磁化強(qiáng)度小、MRI成像效果差、表面包覆層的厚度不均。最近，中國專利文獻(xiàn)CN101002951公開了一種表面包覆有多元醇分子的四氧化三鐵納米粒子，粒子的直徑為1～20納米，其制備方法是將含鐵化合物在多元醇溶液中經(jīng)高溫反應(yīng)、冷卻、沉淀、分離、分散于水溶液并過濾除菌。雖然此發(fā)明在一定程度上解決了該類造影劑合成工藝復(fù)雜、制造成本高、粒徑較大、結(jié)晶度低、飽和磁化強(qiáng)度小、MRI成像效果差、表面包覆層的厚度不均的問題，具有結(jié)晶度高、飽和磁化強(qiáng)度大、MRI成像效果好、粒子直徑小、表面包覆層薄而均勻的優(yōu)點及制備方法具有操作簡單、容易控制、反應(yīng)效率高、原料易得、成本低廉、易于實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。但研究表明：四氧化三鐵(即鐵酸鐵)納米材料的磁矩和R2系數(shù)都很低，不能適于先進(jìn)的磁共振成像的應(yīng)用。要適于先進(jìn)的磁共振成像的應(yīng)用，需要一種新型的具有較高的磁化率、可以增強(qiáng)質(zhì)子核自旋的馳豫過程、特別是可以減少橫向馳豫時間T₂的磁性納米材料。因研究證明在MnFe₂O₄、FeFe₂O₄、CoFe₂O₄、NiFe₂O₄這幾種鐵酸鹽中，MnFe₂O₄的磁性最大，對橫向馳豫時間的影響也較大，能可望成為更好的磁共振造影劑，以適于先進(jìn)的磁共振成像的應(yīng)用。因此，開發(fā)制備工藝簡單、制造成本低，且具有粒徑小、高結(jié)晶度、飽和磁化率高、馳豫能力強(qiáng)、生物兼容性好、毒性小及穩(wěn)定性好，以MnFe₂O₄納米粒子為核的超順磁性磁共振造影劑，是磁共振造影劑的發(fā)展方向和需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種粒徑小、高結(jié)晶度、飽和磁化率高、馳豫能力強(qiáng)、生物兼容性好及在水溶液中分散性好、穩(wěn)定性好，且制備工藝簡單、制造成本低、可工業(yè)化實施的，以MnFe₂O₄納米粒子為核的超順磁性磁共振造影劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，滿足先進(jìn)的磁共振成像的需求。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供的兩親超順磁性磁共振造影劑，是以MnFe₂O₄納米粒子為核，MnFe₂O₄納米粒子的表面均勻地包覆有四甘醇分子，且四甘醇分子外端的部分羥基與9-氯甲酸芴甲酯通過酰氯反應(yīng)形成兩親性的外殼結(jié)構(gòu)，其特征在于，其制備方法的具體操作如下：